Руководство ВОЗ по требованиям GMP –надлежащей практике организации производства

Часть 2. Валидация

ГЛОБАЛЬНАЯ СЕТЬ ПОДГОТОВКИ

КАДРОВ

ДЕПАРТАМЕНТ ВАКЦИН И ДРУГИХ

БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Всемирная организация здравоохранения

Женева

WHO/VSQ/97.02

Оригинал: английский

Распространение: общее

Руководство ВОЗ по требованиям GMP –

надлежащей практике организации

производства

Часть 2. Валидация

ГЛОБАЛЬНАЯ СЕТЬ ПОДГОТОВКИ

КАДРОВ

ДЕПАРТАМЕНТ ВАКЦИН И ДРУГИХ

БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Всемирная организация здравоохранения

Женева

1999 г.

Департамент вакцин и биологических препаратов выражает

благодарность донорам, чья бескорыстная финансовая помощь

способствовала публикации этого документа.

Руководство ВОЗ по надлежащей практике организации производства (требованиям GMP)

Часть 1. Стандартный порядок действий и производственный регламент

Часть 2. Валидация

Код для размещения заказов:

Часть 1: WHO/VSQ/97.01

Часть 2: WHO/VSQ/97.02

Этот документ был подготовлен Отделом по поставкам и качеству вакцин предшествующей Глобальной программы по вакцинам и иммунизации В настоящее время эти материалы являются составной частью документации в ведении

Бригады по обеспечению доступности технологий

Департамента вакцин и биологических препаратов

Первое издание вышло в январе 1997 г.

Стереотипное издание вышло в июне 1999 г.

Этот документ имеется в сети Интернет по адресу:

http://www.who.int/gpv-documents/

Экземпляры документа можно заказать через:

World Health Organization

Department of Vaccines and Other Biologicals

Document Centre

CH-1211 Geneva 27, Switzerland

●

Факс: + 22 791 4193/4192

●

Эл. почта:

[email protected]

●

Этот документ не является официальной публикацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), но Организация оставляет за собой все права, связанные с настоящим документом. Тем не менее, документ можно свободно рецензировать, реферировать, воспроизводить и переводить, как частично, так и полностью, но не для продажи или иного его использования в коммерческих целях.

Всю ответственность за любые взгляды, выраженные конкретными авторами в данном документе, несут сами авторы.

Содержание

Сокращения ………………………………………………………………….…………..……

1. Введение и цель выпуска Руководства ……………………………..…………………

2. Надлежащая практика организации производства (GMP) ……………………….

3. Валидация …………………………………………………………………………….…

4. Протоколы ………………………………………………………………………………..

5. Основной план мероприятий по валидации ………………….………………………

6. Контроль за внесением изменений …………………………………………………..

7. Производственные системы и оборудование ………………………………………

7.1 Монтажная квалификация (IQ) …………………………………………………..

7.2 Операционная квалификация (OQ) ………………….……………………………

7.3 Эксплуатационная квалификация (PQ) …………………………………………...

8. Формат протокола по монтажной квалификации …………………………………..

9. Формат протокола по операционной квалификации ……………………………..

10. Формат протокола по эксплуатационной квалификации ………………………..

11. Производственные системы и оборудование: конкретные примеры

протоколов по IQ, OQ и PQ ……………………………………………………………

11.1 Производственная система: IQ, OQ и PQ по отоплению, вентиляции и

кондиционированию воздуха (HVAC) ………………………………………..…

11.2 Крупное оборудование: IQ, OQ и PQ по автоклаву …………………………...

11.3 Мелкое оборудование: IQ и OQ по pH-метру ………………………………….

11.4 Типичные требования по существу, предъявляемые к другому

технологическому оборудованию/другим производственным системам …….

12. Валидация технологического процесса ……………………………………...……...

13. Формат протокола по валидации технологического процесса ……………………

14. Типичные требования по существу, предъявляемые к валидации

технологического процесса ……………………………………………………………..

15. Валидация аналитических испытаний …..…………………………………………....

16. Формат протокола по валидации аналитических испытаний …………………….

17. Валидационные данные других типов ……………………………………………..….

17.1 Параллельная валидация ………………………………………………………..

17.2 Ретроспективная валидация ………………………………………………………

17.3 Валидация, проводимая в условиях лаборатории и в

экспериментальном порядке ……………………………………………………..

Приложение 1:

Перечень требований к оформлению документов ………….…

Приложение 2:

Список документов по валидации, принятых тремя фирмами-

изготовителями вакцин …………………………………………...

Приложение 3:

Библиографический перечень научных статей и

публикаций …………………………………………………………...

Приложение 4:

Глоссарий ……………………………………………………………

Приложение 5:

Варианты валидационных протоколов, предоставленныходной из фирм-изготовителей вакцин

Сокращения

EP: - Европейская фармакопея

GMP: Надлежащая практика организации производства

ПР: Производственный регламент

QA: Обеспечение качества

QC: Контроль качества

QO: Мероприятия по управлению качеством

СПД: Стандартный порядок действий

TRS: Серия технических докладов (публикация Всемирной организации здравоохранения)

USP: Американская фармакопея

ВОЗ: Всемирная организация здравоохранения

1. Введение и цель

выпуска Руководства

Цель создания этого справочного документа заключается в том, чтобы оказать помощь фирмам-изготовителям вакцин в проведении подготовительных мероприятий и осуществлении валидационных испытаний, необходимых для выполнения рекомендуемых Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) требований надлежащей практики организации производства (GMP). В ходе подготовки данного Руководства к изданию использовались материалы публикаций ВОЗ по правилам GMP, другие своды Правил/Методических рекомендаций по GMP и многие издания, в которых рассматривается концепция и процесс валидации на предприятиях фармацевтической промышленности. Библиографический перечень этих материалов дается в Приложении 3. Во главу угла настоящего Руководства поставлены предъявляемые к валидации требования ВОЗ.

В Руководстве дан обзор типов валидации и обозначен объем продиктованных GMP мер по обеспечению валидации; рассмотрены вопросы подготовки основного плана мероприятий по валидации; представлены форматы протоколов аттестации технологического оборудования и производственных систем, а также форматы протоколов валидации технологического процесса и результатов аналитических испытаний; и приведены примеры типичных требований к проведению различных валидационных испытаний. Аспекты валидации автоматизированных систем не включены в данное Руководство по валидации. Наряду с изложением упомянутых примеров из производственной деятельности фирмы-изготовители, принимавшие участие в создании этого Руководства, дали список наименований одобренных ими документов по валидации, причем одна из фирм предоставила несколько фактических документов, которые могли бы служить образцами для использования. Эти списки и конкретные примеры призваны оказать содействие другим фирмам-изготовителям в разработке полного набора документов по валидации, а также в формировании массива информации о показателях продуктивности и базы учетных данных. Фирмы-изготовители могут воспользоваться этими материалами в качестве справочных при создании или пересмотре своих протоколов валидации.

Кроме того, документы такого рода можно использовать при оценке связанных с IQ и OQ форм обслуживания, которые предлагаются поставщиками нового оборудования.

Данное Руководство по валидации является Частью 2 двухтомника, в Части 1 которого

рассматриваются методические рекомендации по стандартному порядку действий и

производственному регламенту.

2. Надлежащая практика

организации производства (GMP)

Согласно определению, предложенному ВОЗ, под надлежащей практикой (организации) производства (GMP) подразумевается «тот объем мероприятий по обеспечению качества продукции, благодаря которому достигаются соответствующая организация производства и стандарты определенного качества с учетом предполагаемого характера использования этих препаратов и требований, оговоренных в выданном разрешении на торговые операции с такой продукцией». Правила GMP касаются всех аспектов процесса производства, включая следующее: заданный производственный процесс; важнейшие валидированные технологические этапы; отвечающие установленным требованиям производственные и складские помещения и транспортные средства; квалифицированный и профессионально подготовленный производственный персонал и персонал, занимающийся контролем качества; адекватные лабораторные службы; утвержденные письменные процедуры и инструкции; формуляры, фиксирующие все этапы выполнения установленных процедур; полную возможность контроля изготовления продукции с помощью протоколов сопровождения партии препарата и журналов учета распределения готовой продукции; и системы отзыва препаратов и рассмотрения жалоб. Руководящий принцип GMP состоит в том, что качество закладывается в процесс изготовления продукции, а не только проходит проверку в готовом продукте. Поэтому, создаются гарантии того, что препарат не только соответствует конечным техническим условиям, но и того, что он изготавливается в соответствии с тем же порядком действий и при тех же условиях всякий раз, когда осуществляется его выпуск.

Существует немало способов контроля данного процесса, тем более что валидациясоставляет именно тот раздел правил GMP, благодаря которому обеспечивается контроль как за состоянием технологических систем, оборудования и процессов, так и за порядком проведения испытаний, что позволяет выпускать неизменно качественную продукцию.

3. Валидация

Процесс валидации предполагает создание документально оформленной доказательной базы, которая с высокой степенью убедительности подтверждает, что тот или иной запланированный процесс будет неуклонно способствовать достижению намеченных конкретных результатов. Валидация проводится по результатам аналитических испытаний, параметрам эксплуатации оборудования и технологических систем, например, подачи воздуха, воды и пара, а также по характеристикам таких процессов, как производство, санитарная очистка, стерилизация, стерильный розлив, лиофилизация и т.д. В частности, предстоит рассмотреть вопросы валидации отдельно по лиофилизатору как единице оборудования и по процессу лиофилизации; по мойке стеклянной посуды и уборке производственных участков; по стерилизации и анализу на стерильность. Каждый этап изготовления лекарственного препарата должен служить убедительным доказательством того, что процесс его выпуска проходит в соответствии с намеченным курсом действий. Валидационные испытания позволяют проверить функционирование тестируемой системы в предполагаемых экстремальных условиях ее эксплуатации с тем, чтобы убедиться в сохранении управляемости этой системы. Предполагается, что при успешной валидации системы или процесса последние остаются под контролем, если ни в систему, ни в процесс не вносят каких-либо изменений. В том случае, если предпринимаются изменения, или возникают проблемы, или происходит замена оборудования или его перенос в другое место, то валидацию проводят повторно. Важнейшее оборудование и процессы проходят повторную валидацию в плановом порядке с определенной периодичностью, чтобы была очевидна дальнейшая управляемость процесса.

В правильности функционирования систем / технологических процессов / работы оборудования / результатов тестирования можно убедиться путем проведения перспективных, параллельных или ретроспективных исследований. Суть перспективной валидации заключается в обеспечении сбора данных по заранее спланированному протоколу. Такой метод является наиболее контролируемым и лежит в основе принципов валидации, о которых говорится в данном Руководстве.

4. Протоколы

Протокол представляет собой набор оформленных в письменном виде инструкций, которые, с точки зрения содержания, являются более подробными по сравнению со стандартным порядком действий (СПД). В различных вариантах СПД детально изложены письменные инструкции по ведению технологических операций, обычно сопутствующих процессу выполнения тех или иных работ в связи с производством фармацевтических препаратов. В протоколе дается подробное описаниевсеобъемлющего планового исследования, целью которого является изучение устойчивости функционирования новой системы/оборудования, нового порядка действий или приемлемости нового технологического процесса до внедрения последнего в практику. В протоколы принято включать важнейшую исходную информацию, пояснять целесообразность и цель проведения исследования, представлять полное описание последовательности порядка необходимых действий, устанавливать измеряемые параметры, излагать процедуру анализа результатов и давать заранее установленные критерии приемлемости/приёмочного контроля, на основании которых делаются выводы. Валидационные испытания, анализ на стабильность и клинические испытания представляют собой конкретные примеры формализованных протоколов для фирм-изготовителей фармацевтических препаратов.

Валидационные протоколы имеют большое значение для сбора документально подтвержденных фактических данных, которые демонстрируют полное соответствие параметров функционирования единицы оборудования, системы, технологического процесса или метода установленным требованиям.

5. Основной план мероприятий по валидации

Основной план мероприятий по валидации представляет собой документ, затрагивающий производственную деятельность всего предприятия и уточняющий сроки валидации и перечни оборудования, систем, методов и технологических процессов, которые подлежат валидации. В плане мероприятий должен быть представлен формат составления того или иного документа по валидации (в частности, по валидации оборудования и систем с точки зрения монтажной квалификации, операционной квалификации и эксплуатационной квалификации; по валидации технологического процесса; по валидации результатов аналитических испытаний), а также уточнен тот объем информации, который следует отразить в каждом документе.

Что касается отдельных единиц оборудования, то целесообразна лишь валидация соответствия требованиям качества монтажных работ и производственных мощностей, тогда как на основании результатов различных аналитических испытаний необходимо уточнить только некоторые эксплуатационные характеристики, т.е. все аспекты, которые должны быть освещены в основном протоколе наряду с некоторыми принципами того, как выбрать сертификационные испытания по каждой из характеристик, и кто будет принимать решения о валидации в тех или иных случаях. Кроме того, в основном плане мероприятий по валидации также должны быть указаны причины и сроки повторной валидации, которая проводится в следующих случаях: после внесения изменений в технологическое оборудование или системы или вследствие перемещения последних на другой производственный участок; после внесения изменений в технологические процессы или оборудование, которые предназначены для окончательной переработки в полуфабрикат; или в результате пересмотра методов проведения испытаний или модификации конструкции испытательного оборудования.

В случае внедрения нового технологического процесса или системы может понадобиться квалификация проектной документации (DQ). Методические рекомендации для таких случаев должны быть включены в Основной план мероприятий по валидации. Необходимость в проведении квалификации проекта может возникнуть при планировании и подборе технологического оборудования или систем с тем, чтобы гарантировать адекватность параметров производительности отобранных компонентов их проектной мощности и должным образом дополнять эксплуатационные качества или функционирование других единиц оборудования или технологической операции. Например: i) система водоснабжения должна обеспечивать подачу достаточного объема воды определенного качества, удовлетворяя нужды предприятия, связанные с производством продукции и проведением испытаний, и являясь источником получения пара или подпитывая другую систему для получения воды более высокого качества; ii) парогенератор должен обеспечивать достаточное количество пара требуемого качества, чтобы полностью удовлетворять потребности в автоклавировании и производственные нужды в санитарной очистке путем стерилизации на месте (SIP); или iii) вокруг оборудования, предназначенного для конкретной технологической операции, должно быть достаточно свободного места, чтобы оборудование было доступным для уборки и технического обслуживания.

В Основном плане мероприятий по валидации должна быть изложена последовательность проведения валидации на каждом производственном участке. К примеру, система водоснабжения должна пройти валидацию до того, как такую же процедуру пройдет единица оборудования, подключенная к этой же системе водоснабжения. Квалификационные испытания категории IQ, OQ и PQ должны проходить в определенной последовательности, причем в Основном плане мероприятий по валидации должны быть оговорены конкретные меры на случай какихлибо отклонений от перечисленных испытаний и сроки, по истечению которых допускается очередная валидация.

6. Контроль за внесением изменений

Те или иные квалификационные/валидационные испытания предназначены для проверки определенных параметров и измерения конкретных результатов. Любые модификации оборудования, систем, технологических процессов или порядка действий могут обусловить изменения параметров или повлиять на ожидаемые результаты.

Поэтому, какие бы то ни было изменения в период после завершения начальной валидации должны осуществляться под контролем. «Контроль за внесением изменений» должен носить формализованный характер и проводиться в соответствии с заранее установленной процедурой, которая подробно изложена в документе по обеспечению качества (например, в СПД по QA или в Основном плане мероприятий по валидации). Контроль за внесением изменений предполагает проведение таких мероприятий, как планирование изменений и подготовку соответствующего предложения наряду с обоснованием целесообразности изменений и прогнозированием ожидаемых последствий в отношении функционирования, эксплуатации оборудования или его производительности. Данное предложение должно быть оформлено структурным подразделением, инициирующим внесение изменений, а также проверено и одобрено Отделом QA, исполнительным руководством и другими соответствующими подразделениями (бригадой специалистов по контролю за внесением изменений).

Следует также принимать во внимание не только влияние изменений на конкретную систему/технологический процесс, о котором идет речь, но и на более масштабные их последствия для состояния других производственных систем и процессов на уровне предприятия. В зависимости от глубины изменений, возможно, потребуется проведение повторной валидации данной системы/технологического процесса или других систем. В обход официального процесса обзора и утверждения не допускается внедрение каких-либо изменений в действующее оборудование / производственные системы / методы испытаний / технологические процессы, которые прошли валидацию и процедуру согласования.

7. Производственные системы и оборудование

Валидационные протоколы по оборудованию и производственным системам, как правило, подразделяются на три составные части, а именно на монтажную квалификацию (IQ), операционную квалификацию (OQ) и эксплуатационную квалификацию (PQ). Что касается производственных систем и оборудования, то эксплуатационная квалификация нередко отождествляется с понятием «валидация». В зависимости от характера функционирования и эксплуатации некоторых типов оборудования требуется проведение только IQ/OQ. Если же речь идет об оборудовании, правильность работы которого определяется по отдельно взятому параметру его функционирования и которое подлежит регулярному контролю и/или калибровке (например, pH-метр, термостат, центрифуга, морозильник), то проводится монтажная и операционная квалификация. Такие производственные системы, как подача воздуха, воды и пара, равно как и основное оборудование, задействованное в обеспечении важнейших вспомогательных процессов, в частности стерилизации (автоклав, печь), апирогенизации (термошкаф или туннельная печь) или лиофилизации, – подлежат монтажной, операционной и эксплуатационной квалификации.

В таблице, приведенной ниже, даны перечни наиболее распространенных типов производственных систем и оборудования, которые должны проходить эксплуатационную квалификацию.

Производственные системы

Подача воздуха (HVAC)

Очищенный пар

Неочищенный пар

Очищенная вода

Вода для инъекций (ВДИ)

Централизованный вакуум

Оборудование

Автоклав

Термошкаф или туннельная печь

для апирогенизации

Лиофилизатор

Непрерывно-поточная центрифуга

В любом протоколе по IQ, OQ и PQ дается описание конкретного порядка действий, уточняется объем регистрируемой информации, перечислены критерии приемочного контроля, а также приводится перечень материалов, оборудования и документов, которые необходимы для проведения валидации.

7.1 Монтажная квалификация (IQ)

Этот документ следует оформлять для наиболее важного технологического оборудования и производственных систем предприятия, например, для системы HVAC, автоклава или pH-метра. В документе по IQ должна быть представлена исчерпывающая информация по идентификации оборудования и систем, их местонахождению, изложены требования к инженерным сетям и коммуникациям и все правила по технике безопасности эксплуатации оборудования.

В протоколе IQ по каждой единице оборудования или системе должна быть приведена следующая информация: наименование, описание, модель и идентификационные номера, местонахождение, требования к инженерным сетям и коммуникациям, схемы соединений и подводок и любые правила по технике безопасности эксплуатации системы/оборудования, которые должны быть документально оформлены. В этом документе должно быть отмечено, что конкретная позиция соответствует требованиям к поставляемой продукции, а также подтверждено наличие полного комплекта рабочих чертежей, руководств, перечня запчастей, адреса и номера телефона продавца, другой соответствующей документации.

7.2 Операционная квалификация (OQ)

В этом документе приведена информация в подтверждение того, что работа всех компонентов системы или оборудования соответствует установленным требованиям. Для констатации этого факта требуется тестирование всех управляющих устройств в нормальном режиме эксплуатации, всех точек установки датчиков срабатывания сигнала тревоги, всех переключателей и дисплеев, интерактивных управляющих и любых других индикаторных устройств, отображающих режим работы и функции. В документе по OQ должен быть перечень вариантов СПД (или указаны ссылки на конкретные руководства) по эксплуатации, техническому обслуживанию и калибровке; информация по профессиональному обучению операторов; и инструкции по проведению любых статических или динамических испытаний в целях проверки надлежащей работы оборудования в нормальном режиме эксплуатации. По всем технологическим операциям должны быть определены технические условия и критерии приемочного контроля. Документ по OQ должен включать информацию о калибровке оборудования или систем, о мероприятиях, которые проводятся в предпусковой период, о стандартных процедурах и критериях их приемочного контроля.

7.3 Эксплуатационная квалификация (PQ)

Эта часть мероприятий по валидации производственных систем и технологического оборудования проводится после завершения, контроля и утверждения работ в связи с проведением монтажной и операционной квалификации. В документе по PQ дано описание процедуры или порядка действий в целях наглядного подтверждения того, что та или иная производственная система или оборудование работает устойчиво и отвечает необходимым техническим требованиям не только в нормальном режиме эксплуатации, но и при переходе состояния системы/оборудования в разряд «наихудший случай», когда это применимо. В документе по PQ следует приводить информацию об обязательных предварительных процедурах, детальные сведения о необходимом(ых) испытании(ях) для определения рабочих характеристик, а также о критериях приемочного контроля по каждому типу проверки. В соответствии с требованиями PQ другое вспомогательное оборудование, используемое в процессе квалификационных испытаний, должно пройти валидацию (например, до того, как валидировать работу автоклава, этой процедуре подлежит система подачи пара).

8. Формат протокола

по монтажной квалификации

На примере нижеприведенного формата изложены требования к оформлению протокола по монтажной квалификации технологического оборудования и производственных систем. В эту стандартную форму заносится информация, необходимая для составления СПД под названием «Как провести монтажную квалификацию».

Наименование предприятия: ________________________________________ стр. __ из ___

Валидационный протокол №: ________________________ Монтажная квалификация

Название: _______________________________________________________________

________________________________________________________________________

Протокол составлен (кем): _________________________________________________

Утверждено Отделом (кем): _____________________________ Дата: ____________

Утверждено Отделом QA (кем): __________________________ Дата: ____________

Цель

Удостовериться в том, что смонтированная производственная система/технологическое

оборудование соответствует требованиям, предъявляемым к поставляемой продукции, и

технической документации фирмы-изготовителя, а также привести документальное

подтверждение того, что установленное оборудование отвечает техническим условиям.

Предназначение

Подлежит проведению при монтаже оборудования, а также в случаях его доработки или

переноса на другой производственный участок.

Обязанности

Лицо, осуществляющее надзор за выполнением монтажных работ, проводит

сертификационные испытания и фиксирует получаемую информацию.

Ответственный инженер сверяет рабочую документацию и составляет Акт.

Отдел обеспечения качества проверяет правильность составления и утверждает Протокол и

Акт об IQ.

Валидационный протокол: _____________ Монтажная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: ______________

Производственная система/оборудование: ___________________ Шифр № ___________

a Описание монтируемой производственной системы/оборудования: общее

описание ее/его предназначения и основных компонентов.

_______________________________________________________________________________

b Перечень основных компонентов

1 ________________________________________________ Шифр № ____________

2 ________________________________________________ Шифр № ____________

3 ________________________________________________ Шифр № ____________

4 ________________________________________________ Шифр № ____________

5 ________________________________________________ Шифр № ____________

6 ________________________________________________ Шифр № ____________

c Описание необходимых вспомогательных сетей и коммуникаций (трубопроводов,

стыковочных узлов, системы водоснабжения).

1 ________________________________________________ Шифр № ____________

2 ________________________________________________ Шифр № ____________

3 ________________________________________________ Шифр № ____________

4 ________________________________________________ Шифр № ____________

Порядок действий

Составить контрольный перечень всех компонентов и узлов, в том числе запасных частей, на основании заказа на поставку и технических условий фирм-изготовителей. Зафиксировать информацию о каждом узле, компоненте, вспомогательном оборудовании, оборудовании для технического обслуживания и ремонта и сопоставить эти сведения с описанием технических условий фирм-изготовителей.

Зафиксировать любые отклонения параметров функционирования производственной системы/технологического оборудования. Составить Донесение об отклонении параметров, включая обоснование приемки оборудования и описание того, как такие отклонения повлияли на его работу. Подготовить Акт о монтажной квалификации, в котором должно быть отражено следующее:

дата начала контрольного исследования; дата его завершения; проведенные наблюдения;

выявленные проблемы; полнота собранной информации; резюме Донесения об отклонении

параметров; результаты всех проведенных испытаний; выборочные данные, если это

применимо; местонахождение исходных данных; другая информация, имеющая прямое

отношение к контрольному исследованию; и выводы относительно правильности

выполнения монтажных работ.

Представить Акт в Отдел QA на проверку и утверждение.

Валидационный протокол: _____________ Монтажная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: ______________

Контрольный перечень по компоненту № _____ Наименование: ___________ Шифр № __

Предназначение компонента: ______________________________________________________

________________________________________________________________________________

Требуется/

заказано

Фактически

Отклонение

параметров

Модель/заводской номер

Технические условия

Руководство/буклет

Рабочие чертежи

Монтажная схема/

кабельная разводка

Энергоснабжение, плавкие

предохранители

СПД по эксплуатации

СПД по техническому

обслуживанию и ремонту

СПД по калибровке (или

на основании руководства)

Управляющие устройства

на входе/выходе

Требования к условиям

внешней среды

Испытательная аппаратура

или контрольно-

измерительные приборы

Инженерные сети и

коммуникации

Перечень запчастей,

номера деталей и

поставщик

Прочее

(2-01)

Исполнено (кем): _______________________________________ Дата: __________________

Отклонение параметров: ________________________________________________________

Проверено (кем): _______________________________________ Дата: __________________

Page 19

Валидационный протокол: _____________ Монтажная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: ______________

Донесение об отклонении параметров

Отклонение(я) параметра(ов):

Обоснование приемки оборудования:

Влияние на режим работы оборудования:

Донесение составлено (кем): ________________________________ Дата: _______________

Валидационный протокол: _____________ Монтажная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: ______________

Акт о монтажной квалификации

Результаты:

Выводы:

Акт составлен (кем): _______________________________________ Дата: _______________

Одобрено Отделом QA (кем): _______________________________ Дата: _______________

9. Формат протокола

по операционной квалификации

На примере нижеприведенного формата изложены требования к оформлению

Протокола по операционной квалификации технологического оборудования и

производственных систем. В этой стандартной форме представлена информация,

необходимая для составления СПД под названием «Как провести операционную

квалификацию».

Наименование предприятия: ________________________________________ стр. __ из ___

Валидационный протокол №: ___________________ Операционная квалификация

Название: _______________________________________________________________

________________________________________________________________________

Протокол составлен (кем): _________________________________________________

Утверждено Отделом (кем): _____________________________ Дата: ____________

Утверждено Отделом QA (кем): __________________________ Дата: ____________

Цель

Удостовериться в том, что работа производственной системы/технологического

оборудования соответствует спецификациям, а также зафиксировать весь объем релевантной

информации и данных в подтверждение того, что система/оборудование функционирует, как

и предполагалось.

Предназначение

Подлежит проведению после завершения монтажа, а также в случае доработки или переноса

оборудования на другой производственный участок, т.е. по окончании оформления

Протокола по монтажной квалификации.

Обязанности

Лицо, отвечающее за эксплуатацию производственной системы/технологического

оборудования, проводит сертификационные испытания и фиксирует получаемую

информацию.

Цеховой руководитель осуществляет надзор за сертификационными испытаниями, проверяет

полноту сведений в рабочей документации, а также составляет Донесение об отклонении

параметров и Акт об операционной квалификации.

Отдел обеспечения качества проверяет правильность составления и утверждает Протокол и

Акт об OQ.

Валидационный протокол: ___________ Операционная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Материалы, оборудование, техническая документация

Перечень необходимого калибровочного оборудования (Контрольная карта 1)

Материалы или оборудование, необходимые для проведения операционной квалификации

1 ________________________________________________ Шифр № ____________

2 ________________________________________________ Шифр № ____________

3 ________________________________________________ Шифр № ____________

4 ________________________________________________ Шифр № ____________

5 ________________________________________________ Шифр № ____________

6 ________________________________________________ Шифр № ____________

Варианты СПД и спецификации для нормального режима эксплуатации тестируемой

производственной системы (Контрольная карта 2).

Учетная документация по подготовке кадров, подтверждающая факт профессионального

обучения операторов (Контрольная карта 2).

Комплект руководств по эксплуатации оборудования (Контрольная карта 2).

Порядок действий

Провести контрольные испытания и зафиксировать калибровочные данные по результатам

калибровки аппаратуры и контрольно-измерительных приборов (Контрольная карта 1).

Провести контрольные испытания и зафиксировать рабочее состояние контрольных точек и

механизмов автоматической сигнализации (Контрольная карта 3).

Провести контрольные испытания и зафиксировать выходные характеристики (Контрольная

карта 4).

Составить перечень требований, предъявляемых к калибровке тестируемой

производственной системы, включая рабочую документацию по калибровке системы

(Контрольная карта 5).

Провести соответствующие измерения и зафиксировать результаты реагирования

производственной системы на искусственно создаваемые нагрузки в нормальном режиме

эксплуатации и, если это применимо, при переходе состояния системы в разряд «наихудший

случай» (Контрольная карта 6).

Зафиксировать любые отклонения от проводимых методик испытаний.

Составить Донесение об отклонении параметров, включая обоснование приемки

оборудования и описание того, как такие отклонения повлияли на его работу.

Подготовить Акт об операционной квалификации, в котором должно быть отражено

следующее: дата начала контрольного исследования; дата его завершения; проведенные

наблюдения; выявленные проблемы; полнота собранной информации; резюме донесения об

отклонении параметров; результаты проведения контрольных испытаний/проверки

аварийной сигнализации; выборочные данные, если это применимо; местонахождение

исходных данных; другая информация, имеющая прямое отношение к контрольному

исследованию; и выводы относительно правильности функционирования

оборудования/производственных систем.

Представить Акт в Отдел QA на проверку и утверждение.

Валидационный протокол: __________ Операционная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Подготовка

Контрольная карта 1: Калибровка аппаратуры и контрольно-измерительных

приборов

Аппаратура/прибор Метод калибровки Дата калибровки

_____________________ _________________________ _____________________

Выполнено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Отклонение параметров: _______________________________ Дата: _______________

_____________________________________________________________________________

Проверено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Валидационный протокол: __________ Операционная квалификация стр. __ из _____

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Подготовка

Контрольная карта 2: Проверка рабочей документации

Название и номер СПД Местонахождение досье Дата одобрения Отделом QA/QC

_____________________ _________________________ _________________________

Учетная документация по подготовке кадров

Учебный курс по СПД № ФИО сотрудника Дата

_____________________ ___________________________________ _______________

Тип и модель оборудования Наличие руководства

___________________________________________________________ Да [ ] Нет [ ]

Выполнено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Отклонение параметров: _______________________________ Дата: _______________

_____________________________________________________________________________

Проверено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Page 25

Валидационный протокол: __________ Операционная квалификация стр. __ из _____

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Результаты

Контрольная карта 3: Контрольные точки и механизмы автоматической

сигнализации

Контрольная точка/ Результаты Дата

сигнализация

___________________ ____________________________________________ ____________

Выполнено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Отклонение параметров: _______________________________ Дата: _______________

_____________________________________________________________________________

Проверено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Page 26

Валидационный протокол: __________ Операционная квалификация стр. __ из _____

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Результаты

Контрольная карта 4: Выходные характеристики

Выходные Результаты Дата

характеристики

___________________ ____________________________________________ ____________

Выполнено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Отклонение параметров: _______________________________ Дата: _______________

_____________________________________________________________________________

Проверено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Page 27

Валидационный протокол: __________ Операционная квалификация стр. __ из _____

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Контрольная карта 5: Калибровка оборудования/производственной системы

СПД по калибровке Результаты Дата

(краткое название и №)

___________________ ____________________________________________ ____________

Выполнено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Отклонение параметров: _______________________________ Дата: _______________

_____________________________________________________________________________

Проверено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Page 28

Валидационный протокол: __________ Операционная квалификация стр. __ из _____

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Контрольная карта 6: Реагирование оборудования или производственной

системы на искусственно создаваемые нагрузки

Тестирование в нормальном режиме эксплуатации:

Тестирование при переходе состояния системы/оборудования в разряд «наихудший случай»:

(например, при пуске оборудования/системы после его/ее отключения, при

наступлении повторной готовности после перегрева, при разбалансировке

центрифуги)

Выполнено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Отклонение параметров: _______________________________ Дата: _______________

_____________________________________________________________________________

Проверено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Валидационный протокол: __________ Операционная квалификация стр. __ из _____

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Донесение об отклонении параметров

Отклонение(я) параметров:

Обоснование приемки оборудования:

Влияние на режим работы оборудования:

Составлено (кем): ______________________________________ Дата: ________________

Валидационный протокол: __________ Операционная квалификация стр. __ из _____

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Акт об операционной квалификации

Результаты:

Выводы:

Составлено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Одобрено Отделом QA (кем): _____________________________ Дата: ________________

10. Формат протокола по

эксплуатационной квалификации

На примере нижеприведенного формата изложены требования к оформлению

Протокола по эксплуатационной квалификации оборудования и производственных

систем. В этой стандартной форме представлена информация, необходимая для

составления СПД под названием «Как провести эксплуатационную квалификацию».

Наименование предприятия: ________________________________________ стр. __ из ___

Валидационный протокол №: ___________________ Эксплуатационная квалификация

Название: _______________________________________________________________

________________________________________________________________________

Протокол составлен (кем): _________________________________________________

Утверждено Отделом (кем): _____________________________ Дата: ____________

Утверждено Отделом QA (кем): __________________________ Дата: ____________

Цель

Удостовериться в том, что производственные системы/технологическое оборудование

функционируют в соответствии с их предназначением путем неоднократного прогона

системы по утвержденной программе работы и регистрации всей релевантной информации и

данных. Полученные результаты должны подтвердить полное соответствие

эксплуатационных характеристик заранее установленным техническим требованиям не

только при нормальном режиме работы, но и, если это применимо, при переходе состояния

системы/оборудования в разряд «наихудший случай».

Предназначение

Подлежит проведению после оформления и утверждения Протоколов по монтажной и

операционной квалификации.

Подлежит проведению по окончании монтажа оборудования или систем, а также в случае

доработки или переноса оборудования на другой производственный участок и при его

повторной валидации через определенные промежутки времени.

Каждая единица оборудования должна пройти валидацию прежде, чем она будет

задействована в работе другой единицы оборудования/производственной системы в

процессе валидации последней (например, валидация системы водоснабжения должна

предшествовать валидации парового генератора; валидация парового генератора –

валидации автоклава).

Валидационный протокол: _________ Эксплуатационная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Обязанности

Лицо, отвечающее за эксплуатацию производственной системы или технологического

оборудования, проводит сертификационные испытания и фиксирует получаемую

информацию.

Цеховой руководитель осуществляет надзор за контрольными испытаниями, проверяет

полноту сведений в рабочей документации, а также составляет Донесение об отклонении

параметров и Акт об эксплуатационной квалификации.

Отдел обеспечения качества проверяет правильность составления и утверждает Протокол и

Акт об эксплуатационной квалификации.

Материалы, оборудование, техническая документация

Варианты СПД по нормальным режимам эксплуатации тестируемого оборудования или

производственной системы (включая учетные формы, контрольные карты, схемы,

необходимые материалы и оборудование). Приложить копии.

Перечень СПД:

________________________________________________________________________________

Варианты СПД по испытаниям для определения рабочих характеристик (включая учетные

формы, контрольные карты, схемы, необходимые материалы и оборудование, подлежащие

выполнению математические расчеты и статистические анализы, а также заранее

установленные технические требования и критерии приемочного контроля). Приложить

копии.

Перечень СПД:

________________________________________________________________________________

Валидационный протокол: _________ Эксплуатационная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Порядок действий

Технологическое оборудование: обеспечить трехкратный прогон оборудования в

нормальном режиме по каждой области его применения (по каждому варианту его

компоновки или проектной нагрузки) и регистрацию всех необходимых данных и

всевозможных отклонений от заданной процедуры.

Производственные системы: обеспечить прогон систем в течение 20 рабочих дней подряд с

регистрацией всех необходимых данных и всевозможных отклонений от заданной

процедуры.

Подготовить Сводную учетную форму (Контрольная карта 1).

Проведение оценки

Приложить все заполненные и подписанные стандартные учетные формы.

Заполнить Сводную учетную форму (Контрольная карта 1).

Выполнить все необходимые математические расчеты и статистические анализы

(Контрольная карта 2).

Сопоставить с критериями приемочного контроля (Контрольная карта 3).

Подготовить Донесение об отклонении параметров, включая обоснование приемки

оборудования и описание того, как такие отклонения повлияли на его работу.

Подготовить Акт об эксплуатационной квалификации, в котором должно быть отражено

следующее: дата начала контрольного исследования; дата его завершения; проведенные

наблюдения; выявленные проблемы; полнота собранной информации; резюме донесения об

отклонении параметров; результаты проведения контрольных испытаний; соответствие

полученных результатов критериям приемочного контроля; местонахождение исходных

данных; другая информация, имеющая прямое отношение к контрольному исследованию; и

выводы относительно правильности функционирования оборудования/производственной

системы.

Представить документ об эксплуатационной квалификации в Отдел QA на проверку и

утверждение.

Валидационный протокол: _________ Эксплуатационная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Контрольная карта 1: Сводная учетная форма (подлежит подготовке по конкретному

порядку действий в связи с проведением теста)

Выполнено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Валидационный протокол: _________ Эксплуатационная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Контрольная карта 2: Математические расчеты и статистические анализы

Выполнено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Валидационный протокол: _________ Эксплуатационная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Контрольная карта 3: Определение рабочих характеристик на основании

сравнительного анализа критериев приемочного контроля

и результатов испытаний

Критерии Результаты Годен/негоден

_______________________ ___________________________________ _____________

Выполнено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Валидационный протокол: __________ Эксплуатационная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Донесение об отклонении параметров

Отклонение(я) параметров:

Обоснование приемки оборудования:

Влияние на режим работы оборудования, функционирование или процесс:

Составлено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Валидационный протокол: _________ Эксплуатационная квалификация стр. __ из ___

Название: ______________________ Наименование предприятия: _________________

Акт об эксплуатационной квалификации

Результаты:

Выводы:

Составлено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

11. Производственные системы и

оборудование: конкретные примеры

протоколов по IQ, OQ и PQ

11.1 П

РОИЗВОДСТВЕННАЯ СИСТЕМА

: IQ, OQ

ПО ОТОПЛЕНИЮ

ВЕНТИЛЯЦИИ И КОНДИЦИОНИРОВАНИЮ ВОЗДУХА

(HVAC)

IQ по HVAC

Цель

Наглядно показать, что система HVAC, смонтированная в здании _____ и состоящая из

агрегатных вентиляционных установок в количестве _____ штук, марка изделия № ________ ,

соответствует требованиям к поставляемой продукции и технической документации фирм-

изготовителей, а также привести документальные доказательства того, что установленное

оборудование отвечает техническим условиям.

Предназначение

Подлежит проведению при монтаже нового оборудования, а также в случаях его доработки,

замены или перемещения на другое место любого элемента системы HVAC.

Обязанности

Инженер производственного участка отвечает за оформление протокола соответствия,

осуществляет надзор за выполнением мероприятий по IQ, проверяет правильность

получаемых данных и составляет Акт об IQ.

На Отдел QA возлагается ответственность за утверждение протокола и за проверку и

одобрение полученных данных и сделанных выводов.

Производственная система/оборудование

Агрегатные вентиляционные установки

a) Описание:

По каждой смонтированной агрегатной вентиляционной установке (АВУ) дается описание комплектующих деталей и составляется их перечень, а в отдельную таблицу со списком помещений, оснащенных системой HVAC, заносятся данные о таких помещениях и о качестве подаваемого туда воздуха:

IQ по HVAC (продолжение)

Помещение № 1 Помещение № 2 Помещение № 3

Наименование помещения

АВУ №

Класс чистоты

Площадь (кв. футов)

Высота

Статическое давление

(дюймов водяного столба)

Температура (+/- 2 °C)

Относительная влажность (%)

Технологическое разряжение

(куб. футов/мин)

Сопротивление выпуска

(куб. футов/мин)

Поток нагнетаемого воздуха

(куб. футов/мин)

Средняя скорость внутри помещения

Воздухообмен ВО/час +/- 20%

b) К типичным элементам любой АВУ относятся такие компоненты, как:

1) приточный вентилятор;

2) фильтр предварительной очистки;

3) зональный подогреватель;

4) охлаждающий змеевик;

5) фильтры ХИПА

на участках воздухораспределительных плафонов.

c) Дать описание всех необходимых инженерных сетей и коммуникаций – энергоснабжения,

водоснабжения, воздухозаборников и т.п.

Порядок действий

По каждой АВУ заполняется заранее составленный контрольный перечень с подробным

описанием технических требований, предъявляемых к механическому и электротехническому

оборудованию, рабочих чертежей и т.д. (в соответствии с детализацией, приведенной в

формате по IQ) по каждому компоненту согласно перечню в формате по IQ.

В контрольном перечне отдельных компонентов оставлено свободное место для внесения

соответствующей информации, а также для фиксирования любых отклонений параметров,

выявленных в процессе контрольной проверки качества монтажных работ.

Отчетность

Ответственное лицо проверяет полноту собранной информации, составляет Донесение об

отклонении параметров и Акт о монтажной квалификации и передает эти документы на

рассмотрение в Отдел QA.

Прим. переводчика:

HEPA (high efficiency particulate air) filter – высокоэффективный сухой воздушный фильтр ХИПА.

Изготовленное по специальной технологии средство для защиты от воздушно-капельной инфекции,

OQ по HVAC

Цель

Убедиться в том, что система HVAC, марка изделия № ________ , работает в соответствии со

спецификациями, а также зафиксировать весь объем релевантной информации и данных в

подтверждение того, что система функционирует, как и предполагалось.

Предназначение

Подлежит проведению на этапе после составления и утверждения протокола по IQ.

При монтаже новой установки, а также в случаях ее доработки, замены или перемещения

на другое место любого элемента системы HVAC.

При ежегодной повторной валидации.

При возникновении такой проблемы, как контаминация.

Обязанности

Инженер производственного участка отвечает за оформление протокола соответствия,

осуществляет надзор за выполнением мероприятий по OQ, проверяет правильность

получаемых данных и составляет Акт об OQ.

На Отдел QA возлагается ответственность за утверждение протокола и за проверку и

одобрение полученных данных и сделанных выводов.

Материалы, оборудование и техническая документация

a) Необходимое калибровочное оборудование, к примеру, может включать датчики

влажности, температурные датчики, датчики статического давления.

b) Список всех необходимых материалов для выполнения тех или иных производственных

функций.

c) Конкретные варианты необходимых СПД.

СПД № ___: Эксплуатация, техническое обслуживание и ремонт агрегатных

вентиляционных установок

СПД № ___: Калибровка температурного датчика

СПД № ___: Калибровка датчика влажности

СПД № ___: Калибровка датчика статического давления

d) Учетная документация по профессиональной подготовке персонала, отвечающего за

вопросы эксплуатации и технического обслуживания и ремонта агрегатных

вентиляционных установок.

e) Руководства по эксплуатации элементов производственных систем.

Порядок действий

Типичный набор важнейших контрольно-измерительных приборов для калибровки: датчики

перепада статического давления, температурные датчики, датчики влажности, датчики

давления для фильтров ХИПА и фильтров предварительной очистки.

К основным подлежащим проверке контрольным точкам относятся точки вкл./выкл. И модуляции, в том числе контрольные точки перезапуска по всем приточным вентиляторам, воздушным заслонкам, переключателям потока воздуха, электрическим подогревателям, схеме подключения аварийных источников питания, электромагнитным клапанам, регулятору температуры.

К основным подлежащим проверке точкам аварийной сигнализации относится следующее:

сигнальное устройство при изменении температуры выше/ниже нормы, отключение

индикатора дыма и сигнальное устройство, регулировка переключателей воздушного потока и

сигнальное устройство, а также сигнализатор изменения влажности выше/ниже нормы.

применяется для обеззараживания ламинарных потоков воздуха (например – в ламинарных шкафах);

эффективность – 99,97%.

OQ по HVAC (продолжение)

В процессе сертификационных испытаний всей системы на предмет OQ проверяется

функционирование агрегатных вентиляционных установок и фиксируются все выходные

параметры системы в комплексе как в нормальном режиме эксплуатации, так и при создании

искусственных нагрузок.

Если управление системы обеспечивается компьютером, то типовые испытания в рамках OQ

включают в себя проверку автоматизированной системы управления и блока ручного

управления «в обход» автоматики.

Весь объем получаемой информации и данных подлежит регистрации на контрольных картах

OQ.

Отчетность

Ответственное лицо проверяет полноту собранной информации, составляет Донесение об

отклонении параметров и Акт об операционной квалификации и передает эти документы на

рассмотрение и одобрение в Отдел QA.

PQ по HVAC

Цель

Убедиться в том, что системы HVAC, марка изделия № ________ , работают согласно своему

предназначению, создав условия для их прогона по окончании монтажа, в состоянии покоя и в

процессе эксплуатации в течение каждого из 20 рабочих дней подряд, а также обеспечив

контроль и регистрацию всей релевантной информации и данных. Полученные результаты

должны подтвердить полное соответствие эксплуатационных характеристик систем

установленным техническим требованиям

не только в нормальном режиме эксплуатации,

но и при переходе состояния систем в разряд «наихудший случай», когда это

применимо.

Предназначение

Подлежит проведению на этапе после составления и утверждения протокола по OQ. Всякое

оборудование или система, выполняющая вспомогательную роль по отношению к системе

HVAC, должны пройти валидацию в полном объеме до того, как начнется валидация самой

системы HVAC.

При монтаже новой установки, а также в случаях ее доработки, замены или перемещения

на другое место любого элемента системы HVAC.

При ежегодной повторной валидации.

При возникновении такой проблемы, как контаминация.

Обязанности

Инженер производственного участка отвечает за оформление протокола соответствия,

осуществляет надзор за выполнением мероприятий по PQ, проверяет правильность

получаемых данных и составляет Акт о PQ.

На Отдел QA возлагается ответственность за утверждение протокола, проверку и одобрение

полученных данных и сделанных выводов, а также за планирование повторных валидаций.

Материалы, оборудование и техническая документация

К необходимым материалам относятся те позиции, которые обычно требуются не только для

контроля качества воздушной среды на наличие атмосферных частиц и микробного

обсеменения, но и для проверки ручного или автоматизированного режима регулировки

температуры и влажности внутри помещения, воздушного потока, параметров искусственно

создаваемой воздушной среды и т.п.

Прежде, чем воспользоваться следующими элементами для измерения параметров воздушной

среды внутри помещения, необходимо провести их калибровку с документальным

подтверждением. К таким элементам относятся следующие:

Микромонометр или дифференциальный манометр

Термоанемометр

Анемометр с мельничкой

Микроомметр с вытяжным шкафом

Счетчик атмосферных частиц

Микробиологический воздухопробозаборник и чашки с питательной средой

Контрольные карты для регистрации времени, температуры и давления.

Варианты СПД по каждому методу испытаний, по эксплуатации и калибровке

задействованного оборудования, регистрируемые данные и критерии приемочного контроля

должны быть подготовлены и одобрены до начала проведения операционной квалификации.

PQ по HVAC (продолжение)

Справочные документы:

IES: Отдел контроля контаминации. Рекомендуемая практика 006.2. Тестирование

чистых производственных помещений.

IES: Отдел контроля контаминации. Рекомендуемая практика 023.1. Обсеменение

микроорганизмами чистых производственных помещений.

ВОЗ: Надлежащая практика организации производства фармацевтических препаратов.

Серия TRS 823, Приложение 1, 1992 г.

Порядок действий

В третьем, текущем разделе валидации системы HVAC проведенные испытания служат для

подтверждения того, что качество атмосферного воздуха соответствует техническим

требованиям по содержанию атмосферных частиц, температуре, влажности, уровню

микробного обсеменения, степени освещенности и т.д. с учетом спецификации и

классификации каждого помещения.

На производственном участке PQ проводится в три отдельных этапа, а именно:

«Завершение монтажа» (без комплектующего оборудования, без обслуживающего

персонала)

«Состояние покоя» (с комплектующим оборудованием, но без включения в работу и

без обслуживающего персонала)

«Процесс эксплуатации» (с обслуживающим персоналом и работающим

оборудованием)

Следующий перечень испытаний (за исключением уровня микробного обсеменения) по

валидации качества атмосферного воздуха заимствован из документа Института научных

исследований окружающей среды (IES): Отдел контроля контаминации. Рекомендуемая

практика 006.2. Тестирование чистых производственных помещений. В этом документе также

дается описание методик проведения каждого испытания.

Методы определения количества микроорганизмов представлены в документе Института

научных исследований окружающей среды: Отдел контроля контаминации. Рекомендуемая

практика 023.1. Обсеменение микроорганизмами чистых производственных помещений.

Микробное обсеменение определяется при проведении валидации на этапе «завершение

монтажа» и «в процессе эксплуатации».

Требования по атмосферным частицам и микробному обсеменению воздуха внутри чистых

производственных помещений взяты из Руководства ВОЗ по GMP, серия TRS 823.

Все данные подлежат регистрации на учетных формах, специально составленных для

вариантов СПД по каждому проводимому тесту.

Для успешного прохождения сертификационных испытаний эксплуатационных характеристик

необходимо, чтобы получаемые результаты не выходили за пределы технических требований

в течение 20 рабочих дней подряд на каждом из трех этапов (завершение монтажа, состояние

покоя, процесс эксплуатации).

Отчетность

Ответственное лицо проверяет полноту собранной информации, составляет Донесение об

отклонении параметров и Акт об эксплуатационной квалификации и передает эти документы

на рассмотрение и одобрение в Отдел QA.

PQ по HVAC (продолжение)

Таблица с классификацией степени чистоты атмосферного воздуха

(приведена в публикации ВОЗ, серия TRS 823 – поз. 39)

Максимально допустимое количество

атмосферных частиц на м

Степень чистоты

0.5-5 мкм

> 5 мкм

Максимально допустимое

количество жизнеспособных

микроорганизмов на м

(Рабочее место с

ламинарным потоком)

3500

350 000

3 500 000

нет

2000

20 000

менее 1

100

500

Для получения атмосферного воздуха с определенными характеристиками следует

пользоваться методами, рекомендованными для использования национальными органами.

Необходимо отметить, что:

Системы с ламинарным потоком воздуха должны обеспечивать равномерную скорость

движения воздуха в пределах примерно 0.30 м/сек для вертикальных потоков и около 0.45

м/сек для горизонтальных потоков, однако точная скорость перемещения воздуха будет

зависеть от типа оборудования.

Чтобы обеспечить степень чистоты атмосферного воздуха B,C и D, кратность ежечасного

воздухообмена обычно должна быть больше 20 в помещении с удачным распределением

воздушного потока и надлежащими фильтрами ХИПА (высокоэффективными сухими

воздушными фильтрами).

Низкие уровни контаминантов можно считать надежными только при заборе большого

количества воздушных проб.

Рекомендуемый уровень по максимально допустимому количеству атмосферных частиц

ориентировочно соответствует Федеральному стандарту США 209Е (1992 г.) согласно

следующей классификации: Класс 100 (степень чистоты А и В), Класс 10 000 (степень

чистоты С) и Класс 100 000 (степень чистоты D).

PQ по HVAC (продолжение)

Таблица с предлагаемой классификацией степени чистоты воздуха и предельных

параметров микробного обсеменения воздушной среды и поверхности объектов.

Письмо PDA (поз. 23)*

Уровни контаминации по всему спектру атмосферных частиц (предложение ЕС по GMP)

в состоянии покоя

в процессе эксплуатации

максимально допустимое количество частиц/м

, равное или превышающее

Степень

чистоты

0.5 мкм

5 мкм

0.5 мкм

5 мкм

3500

3 500

B (a)

3500

350 000

2000

C (a)

350 000

2000

3 500 000

20 000

D (a)

3 500 000

20 000

(a) Чтобы обеспечить степень B, C и D по чистоте атмосферного воздуха, кратность ежечасного воздухообмена обычно

должна быть больше 20 в помещении с равномерным распределением воздушного потока и надлежащими фильтрами

(ХИПА для степени чистоты A, B и C).

(b) Проведение конкретной производственной операции предопределяет соответствующие настройки аварийной

сигнализации по сигнальным и аварийным уровням.

Уровни контаминации по всему спектру атмосферных частиц (предложение USP)

(неокончательный пересмотр по состоянию на март-апрель 1995 г., стр. 443 (по англ. изд.))

Классы чистоты по содержанию атмосферных частиц*

Наименование класса

Размер частиц, равный или превышающий 0.5 мкм

Принято в США

(м

)

(фут

)

M3.5

100

3530

100

М4.5

1000

35 300

2000**

М5.5

10 000

353 000

20 000**

М6.5

100 000

3 530 000

100 000

* По материалам Федерального стандарта США 209Е, 11 сентября 1992 г.

** Не исключена опечатка – возможно, следует читать 1000 и 10 000 ?

Уровни контаминации по жизнеспособным микроорганизмам

(предложение USP, глава <1116>)

Класс чистоты

USP

Принято

в США

Воздух,

КОЕ на м

Поверхности

объектов, КОЕ

на контактную

чашку по USP

(24-30 см

)

Осадочные

планшеты,

КОЕ за 4 час

(90 мм)

Перчатки,

КОЕ на

контактную

чашку

Маски, обувь

и халаты,

КОЕ на

контактную

чашку

М 3.5

100

М 5.5

10 000

5 (полы: 10)

М 6.5

100 000

100

Уровни контаминации по жизнеспособным микроорганизмам

(предложение ЕС по пересмотру Приложения 1 к директиве по GMP)

Степень

чистоты

Воздух,

КОЕ на м

Поверхности

объектов, КОЕ

на контактную

чашку (55 мм)

Осадочные

планшеты,

КОЕ за 4 час

(90 мм)

Перчатки, КОЕ

на контактную

чашку (с 5

пальцев)

Маски, обувь и

халаты, КОЕ на

контактную

чашку

< 1

100

200

100

_________________

* Источник: Regulatory and Industry News, PDA Letter, January 1996.

Page 48

PQ по HVAC (продолжение)

Таблица рекомендуемых контрольных испытаний в зависимости

от типа чистого помещения (IES) (поз. 17)

Раздел

Контрольные испытания

Однонапра-

вленный

воздушный

поток

Не однона-

правленный

воздушный

поток

Смешанный

воздушный

поток

6.1

Объем и однородность распределения

воздушного потока

Скорость и однородность распределения

воздушного потока

1,2,3

НОБ

1,2,3

НОБ

6.2

Утечка воздуха через фильтр

1,2

6.3

Количество атмосферных частиц

1,2,3

6.4

Опрессовка

1,2,3

6.5

Параллельность

1,2

Н/П

НОБ

(только 1,2)

6.6

Целостность

1,2

6.7

Регенерация

Н/П

1,2

6.8

Выпадение атмосферных частиц

1,2,3

6.9

Уровень освещенности

1, НОБ (2,3)

6.10

Уровень зашумленности

1,2,3

6.11-6.13

Однородность распределения

температуры

Однородность распределения влажности

1,2,3

НОБ

1,2,3

НОБ

1,2,3

НОБ

6.14

Вибрация

НОБ

Очередность проведения контрольных испытаний является произвольной, однако в

отдельных случаях предлагаемая последовательность представляется оптимальной.

Н/П: Неприменимо в данной ситуации.

1: Испытание проводится на этапе «завершение монтажа».

2: Испытание проводится на этапе «состояние покоя».

3: Испытание проводится на этапе «процесс эксплуатации».

НОБ: Испытание является необязательным и зависит от специфики требований к

технологическому процессу.

11.2 К

РУПНОЕ ОБОРУДОВАНИЕ

: IQ, OQ

ПО АВТОКЛАВУ

IQ по АВТОКЛАВУ

Цель

Наглядно показать, что автоклав, изготовленный фирмой _______ , марка изделия № _______ ,

и вспомогательное оборудование, смонтированные в здании _______ , помещение _________ ,

соответствуют требованиям к поставляемой продукции и технической документации фирм-

изготовителей, а также привести документальные доказательства того, что установленное

оборудование отвечает техническим условиям.

Предназначение

Подлежит проведению при монтаже нового оборудования, а также в случаях его доработки,

замены или перемещения на другое место любой важнейшей комплектующей детали

автоклава.

Обязанности

Начальник Отдела, на производственном участке которого смонтирован автоклав, отвечает за оформление протокола соответствия, осуществляет надзор за выполнением мероприятий по IQ, проверяет правильность получаемых данных и составляет Акт об IQ.

На Отдел QA возлагается ответственность за утверждение протокола и за проверку и одобрение полученных данных и сделанных выводов.

Производственные системы/оборудование

Дать краткое описание автоклава с указанием фирмы-изготовителя и наименование/номера марки изделия, места установки, типа материалов для стерилизации, каких-либо вспомогательных приспособлений, входящих в комплект поставки (например, тележки), и в сжатой форме представить описание принципа работы автоклава.

Перечень комплектующих деталей

К наиболее распространенным важнейшим комплектующим деталям автоклавов относится следующее:

рабочая камера автоклава, перегородки, рубашка корпуса, рама, двери, уплотнения

дверей, температурные детекторы и датчики (дистанционные датчики температуры

(ДДТ)), регистрация температуры на ленте самописца, предохранительные клапаны,

вакуумный насос, контрольное устройство боковой крышки, стерилизационная

тележка, бесшкальные манометры и указатели давления, блок управления на

микропроцессорах, датчик повышения уровня жидкой фазы пара в рабочей камере.

Порядок действий

Заполнить заранее составленные контрольные перечни с подробным описанием технических

требований, предъявляемых к механическому и электротехническому оборудованию, рабочих

чертежей и т.д. (в соответствии с детализацией, приведенной в формате по IQ) по каждому

компоненту согласно перечню в формате по IQ.

В контрольном перечне отдельных компонентов оставлено свободное место для внесения

соответствующей информации, а также для фиксирования любых отклонений параметров,

выявленных в процессе контрольной проверки качества монтажных работ.

Отчетность

Ответственное лицо проверяет полноту собранной информации, составляет Донесение об

отклонении параметров и Акт о монтажной квалификации и передает эти документы на

рассмотрение и одобрение в Отдел QA.

OQ по АВТОКЛАВУ

Цель

Убедиться в том, что автоклав, марка изделия № ________ , смонтированный в здании

_______ , помещение _________ , работает в соответствии с техническими требованиями,

определить распределение жара/пара в рубашке и пустой рабочей камере, а также

зафиксировать весь объем релевантной информации и данных в подтверждение того, что

автоклав функционирует, как и предполагалось.

Предназначение

При монтаже нового оборудования, а также в случаях его доработки, замены или перемещения на другое место любой важнейшей комплектующей детали автоклава.

При возникновении такой проблемы, как контаминация.

Подлежит проведению на этапе после составления и утверждения протокола по IQ.

Обязанности

Начальник Отдела, на производственном участке которого смонтирован автоклав, отвечает за оформление протокола соответствия, осуществляет надзор за выполнением мероприятий по OQ, проверяет правильность получаемых данных и составляет Акт об OQ.

Оборудование и техническая документация

Примерный перечень необходимого калибровочного оборудования может включать следующее:

термопары, калибратор давления, калибратор разряжения, температурные детекторы и датчики, таймеры, жаровую баню, ротаметры. (Необходимо сделать ссылки на методы проведения сертификационных испытаний).

СПД № ___: Эксплуатация, техническое обслуживание, ремонт и калибровка автоклава

Учетная документация по профессиональной подготовке персонала, отвечающего за вопросы

эксплуатации и технического обслуживания и ремонта автоклава.

Калибровочные приборы должны быть сертифицированы до того, как ими можно будет

пользоваться для калибровки автоклава.

Порядок действий

Типичный набор важнейших комплектующих деталей автоклава, подлежащих калибровки,

включает:

температурные датчики, датчики давления, манометры, реле давления, бесшкальные

манометры, передающее устройство для входных/выходных сигналов.

К основным подлежащим проверке точкам аварийной сигнализации автоклава относится следующее:

изменение температуры выше/ниже нормы, задержка с выемкой стерилизованных

материалов, превышение периода стерилизации, выход из строя вакуумной системы,

открытие двери, отсутствие индикации температуры или давления (или того и

другого), отсутствие индикации загрузки, рабочая камера под давлением при неплотно

прикрытой двери, попадание воды в рабочую камеру, недостаточный уровень

разряжения при испытании на герметичность, разрядка аккумуляторной батареи.

Продолжить контрольные испытания рабочих параметров автоклава.

OQ по автоклаву (продолжение)

Наиболее распространенные сертификационные испытания в связи с OQ (по каждому типу испытаний должен быть утвержден отдельный СПД, а также должны быть заранее

определены конкретные места монтажа термопар) предусматривают проверку следующего:

надежности герметизации рабочей камеры;

интенсивности вибрации вентиляторов и электродвигателей;

срабатывания дверной блокировки;

испытаний на герметичность;

полных испытаний на наличие остаточного воздуха (DART);

3 контрольных проб равномерности распределения жара (путем воспроизведения

диаграммы распределения жара в пустой рабочей камере);

3 контрольных замеров распределения разогрева рубашки (путем демонстрации

равномерного распределения температуры по поверхности рубашки);

определения в процессе типовых испытаний на соответствие PQ возможных участков

местного недогрева.

Отчетность

Ответственное лицо проверяет полноту собранной информации, составляет Донесение об

отклонении параметров и Акт об операционной квалификации и передает эти документы на

рассмотрение и одобрение в Отдел QA.

Page 52

PQ по АВТОКЛАВУ

Цель

Убедиться в том, что автоклав, марка изделия № ________ , смонтированный в здании

_______ , помещение _________ , работает согласно своему предназначению, создав условия

для неоднократного прогона последнего по отлаженному графику его эксплуатации, а также

обеспечив контроль и регистрацию не только всей релевантной информации и данных, но и

результатов контрольных проверок равномерности распределения нагрева и вариантов

загрузки, которые подлежат тестированию в нормальном режиме эксплуатации при

искусственно создаваемых нагрузках. Полученные результаты должны подтвердить полное

соответствие эксплуатационных характеристик автоклава установленным техническим

требованиям

не только в нормальном режиме эксплуатации, но и при переходе

состояния оборудования в разряд «наихудший случай», когда это применимо.

Предназначение

Подлежит проведению на этапе после составления и утверждения протокола по OQ.

При монтаже нового оборудования, а также в случаях его доработки, замены или

перемещения на другое место любой комплектующей детали автоклава.

При повторной валидации.

По каждому новому варианту загрузки.

При возникновении такой проблемы, как контаминация.

Обязанности

Начальник Отдела, на производственном участке которого смонтирован автоклав, отвечает за

оформление протокола соответствия, осуществляет надзор за выполнением мероприятий по

PQ, проверяет правильность получаемых данных и составляет Акт о PQ.

На Отдел QA возлагается ответственность за утверждение протокола, проверку и одобрение

полученных данных и сделанных выводов, а также за планирование повторных валидаций.

Материалы, оборудование и техническая документация

К необходимым материалам относятся те позиции, которые обычно стерилизуются в

автоклаве для последующего использования в процессе производства, а именно:

лабораторная посуда, рабочая одежда, наполненные жидкостью бутылки, шланги,

шприцы, трубки, фильтры, оберточный материал, тара и т.п. Все предметы должны

быть либо обернуты, либо вставлены в контейнеры, специально предназначенные для

их хранения в процессе автоклавирования.

Контрольные карты для регистрации времени, температуры и давления.

Схемы установки термопар по каждому типу испытаний.

Варианты СПД по каждому методу испытаний, регистрируемые данные и критерии

приемочного контроля должны быть подготовлены и одобрены до начала проведения

эксплуатационной квалификации.

Необходимый перечень калибровочного оборудования включает следующее:

термопары, калибратор давления, калибратор разряжения, температурные детекторы и

датчики, таймеры, жаровую баню, ротаметры.

Page 53

PQ по автоклаву (продолжение)

Порядок действий

В третьем, текущем разделе валидации автоклава проведенные испытания служат подтверждением того, что под воздействием жара/пара оказываются все упаковки, а закладки с микроорганизмами внутри каждой из них инактивированы. Измерительные приборы должны проходить калибровку до и после каждого валидационного испытания с тем, чтобы была гарантия их соответствия техническим условиям к моменту проведения очередной серии испытаний.

Необходимые испытания сводятся к следующим тестам:

a) проверке равномерности распределения жара внутри загруженной рабочей камеры (что демонстрирует циркуляцию пара/жара между каждым материалом и предметом по показаниям термопар, установленных на каждой стерилизуемой упаковке);

b) проведению микробной провокационной пробы (что демонстрирует снижение индикаторной бактериологической нагрузки до допустимых пределов на основании результатов анализа спороносных индикаторных полосок, вставленных в загружаемую упаковку).

В процессе валидации или при нормальном режиме работы очень важно обеспечить надлежащее пропаривание сухих загрузок. В связи с каждым типовым испытанием равномерности распределения и проникновения жара и проведением контрольных проб требования соответствующего СПД должны быть удовлетворительно выполнены 3 раза подряд, чтобы подтвердилось полное соответствие качества работы автоклава критериям приемочного контроля. По различным вариантам загрузки и циклам работы автоклава последний должен пройти испытания из трех серий, причем при проведении каждой из них необходимо специально создать условия из категории «наихудший случай» (максимальная загрузка или крупная по объему упаковка). Например, автоклав рассчитан на 4 разных варианта загрузки (A, B, C, D), для чего используется три разных цикла стерилизации (№1, 2, 3). Если для стерилизации загрузки А требуется цикл № 1, для загрузки В – циклы № 2 и № 3, а для загрузок С и D – цикл № 3, то серия успешных валидационных испытаний должна отвечать следующим требованиям:

3 проверки на проникновение жара для загрузки А при цикле № 1

3 проверки на проникновение жара для загрузки В при цикле № 2

3 проверки на проникновение жара для загрузки В при цикле № 3

3 проверки на проникновение жара для загрузки С при цикле № 3

3 проверки на проникновение жара для загрузки D при цикле № 3

3 микробные провокационные пробы для загрузки А при цикле № 1

3 микробные провокационные пробы для загрузки В при цикле № 2

3 микробные провокационные пробы для загрузки В при цикле № 3

3 микробные провокационные пробы для загрузки С при цикле № 3

3 микробные провокационные пробы для загрузки D при цикле № 3

Таким образом, общее число серий успешных испытаний по валидации эксплутационных

характеристик будет равно 30, при этом калибровка приборов проводится до и после каждой

серии испытаний.

Отчетность

Ответственное лицо проверяет полноту собранной информации, составляет Донесение об

отклонении параметров и Акт об эксплуатационной квалификации и передает эти документы

на рассмотрение и одобрение в Отдел QA.

11.3 М

ЕЛКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ: IQ И OQ ПО PH-МЕТРУ IQ по pH-метру

Цель

Наглядно показать, что pH-метр, изготовленный фирмой __________________ , марка изделия

№ _______ , и вспомогательное оборудование, смонтированные в/на ____________________ ,

соответствуют требованиям к поставляемой продукции и технической документации фирм-

изготовителей, а также привести документальные доказательства того, что установленное

оборудование отвечает техническим условиям.

Предназначение

Подлежит проведению при монтаже нового оборудования, а также в случаях его доработки,

замены или перемещения pH-метра на другое место.

Обязанности

Указать должность лица, ответственного за оформление рабочих записей и проведение IQ.

Отметить, что Отдел QA отвечает за утверждение протокола и за проверку и одобрение

полученных данных и сделанных выводов.

Описание технологического оборудования

(Ниже приводится типовое описание pH-метра).

Модель Z pH-метра, выпущенная компанией Х и находящаяся в помещении для очистки (Помещении № 00), служит для быстрого и точного измерения уровня pH при подготовке буферных растворов и корректировке pH в пробах, отбираемых с целью технологического контроля. Диапазон измерений pH в реальном масштабе времени составляет от 3.5 до 7.

Прибор снабжен обычным жидкокристаллическим индикатором (ЖКИ), одновременно отображающим режим, данные измерений и температуру, а также имеет герметичную клавишную приставку с тактильной и звуковой обратной связью и отдельный порт для подсоединения к принтеру фирмы Y, модель Р, или к другим серийным периферийным устройствам.

В конструкцию pH-метра входит измерительное устройство, электрод, модель Е, в эпоксидном корпусе, датчик автоматической термокомпенсации (АТК), модель А, и печатающее устройство.

Его относительная точность измерений такова: +/- 0.005 для pH; +/- 1.0 °C для температуры и +/- 0.2 мВ или +/- 0.05 % показаний прибора (что больше по величине) для милливольт или относительных милливольт.

В любом случае pH-метр должен соответствовать национальным электротехническим стандартам.

Перечень основных комплектующих деталей:

1) pH-метр фирмы Х, модель Z

2) принтер фирмы Y, модель Р

3) биметаллический электрод, модель Е

4) датчик автоматической термокомпенсации (АТК), модель А

IQ по pH-метру (продолжение)

Контрольный перечень по каждому компоненту:

Содержание того или иного контрольного перечня определяется спецификацией отдельного

компонента.

В контрольном перечне по отдельному компоненту должно быть предусмотрено свободное

место для занесения необходимой информации, а также для регистрации возможного

отклонения параметров, обнаруженного в ходе проверки качества монтажных работ.

Порядок действий

По pH-метру заполняется заранее составленный контрольный перечень с подробным

описанием технических требований, предъявляемых к его механической и

электротехнической части, рабочих чертежей и т.д. (в соответствии с детализацией,

приведенной в формате по IQ).

В контрольном перечне по отдельному компоненту должно быть предусмотрено свободное

место для занесения необходимой информации, а также для регистрации возможного

отклонения параметров, обнаруженного в ходе проверки качества монтажных работ.

Отчетность

Ответственное лицо проверяет полноту собранной информации, составляет Донесение об

отклонении параметров и Акт о монтажной квалификации и передает эти документы на

рассмотрение и одобрение в Отдел QA.

OQ по pH-метру

Цель

Убедиться в том, что pH-метр, марка изделия № ________ , работает в соответствии с

техническими требованиями, а также зафиксировать весь объем релевантной информации и

данных в подтверждение того, что pH-метр функционирует, как и предполагалось.

Предназначение

При монтаже нового оборудования, а также в случаях его доработки, замены или

перемещения pH-метра на другое место.

Обязанности

Указать должность лица, ответственного за оформление рабочих записей и проведение OQ.

Отметить, что Отдел QA отвечает за утверждение протокола и за проверку и одобрение

полученных данных и сделанных выводов.

Материалы, оборудование и техническая документация

Стандартные буферные растворы для pH 4, 7, 10.

Пробирки.

СПД № ___: Эксплуатация, техническое обслуживание, ремонт и калибровка pH-метра, марка

изделия Z.

Порядок действий

Эксплуатация:

Руководствоваться положениями СПД для нормального режима работы (или

производственными инструкциями).

К основным подлежащим проверке регулировкам pH-метра относятся следующие:

- функции клавишной приставки: вкл./выкл., режим работы, калибровка, таймер,

заданные установки (дата, время);

- функции печатающего устройства: режим работы, интервал;

- параметры установочного меню: готовый к работе, удержание, звуковой сигнал,

автоматическое отключение, крутизна характеристики, разрешающая способность,

возврат в исходное состояние;

- точность работы печатающего устройства;

- точность функционирования электрода.

(Примечание: фактический перечень тестируемых регулировок будет зависеть от конкретного

режима работы pH-метра).

Внести полученные данные в Контрольную карту по OQ.

Калибровка:

Руководствоваться положениями СПД для калибровки (или производственными

инструкциями).

Провести калибровку pH-электрода

Провести калибровку датчика автоматической термокомпенсации (АТК)

Внести полученные данные в Контрольную карту по OQ.

Ответственное лицо проверяет полноту собранной информации, составляет Донесение об

отклонении параметров и Акт об операционной квалификации и передает эти документы на

рассмотрение и одобрение в Отдел QA.

11.4 ТИПИЧНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ ПО СУЩЕСТВУ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ДРУГОМУ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОМУ ОБОРУДОВАНИЮ

ДРУГИМ ПРОИЗВОДСТВЕННЫМ

СИСТЕМАМ

Как указано в техническом описании фирмы-изготовителя, все оборудование подлежит монтажной квалификации с учетом его предназначения и спецификаций. Проведение монтажной квалификации любого технологического оборудования и производственных систем основано на регистрации необходимой информации и сравнительной оценке фактического оборудования с оборудованием, указанным в заказе на поставку, а также с конкретными спецификациями и принципами проектирования. Объем выверяемой информации обозначен в формате по IQ, описание которого приводится выше в данном Руководстве.

В ходе проведения операционной квалификации основное внимание уделяется проверке заданных функций регулировок и аварийной сигнализации, как и прежде, с учетом их конкретного применения и спецификаций оборудования. В производственных инструкциях и вариантах СПД сказано о том, как проводить такие испытания и оценки. Общим элементом для любого документа по OQ является перечень калибровочных приборов, предназначенных для использования на практике, а также методов для тестирования и/или аттестации такой калибровочной аппаратуры. Все используемые для калибровки приборы должны быть контролепригодными и соответствовать требованиям национального стандарта, в частности стандартам NIST (Национального института стандартов и технологии), как это принято в США.

Вода для инъекций

a) IQ по системе ВДИ:

К основным комплектующим деталям, подлежащим включению в перечень и проверке,

относятся следующие:

1) стационарная цистерна;

2) выпускной фильтр;

3) измеритель теплопроводности;

4) спускные отверстия;

5) задвижки (например, задвижки для взятия проб);

6) блок управления температурного индикатора;

7) теплообменник;

8) манометры;

9) насосы;

10) испаритель;

11) змеевики (например, регенеративный подогреватель, охлаждающий змеевик, ребойлер).

b) OQ по системе ВДИ:

К основной калибровочной аппаратуре относится следующее:

датчики давления, температурные датчики, датчики расхода, измеритель теплопроводности,

аппарат для взятия проб для микробиологического исследования, тест-набор для взятия пробы

с лизатом амёбоцитов (LAL)/проведения лимулюс-теста для определения количества эндотоксинов. (Необходимо сделать ссылки на методы проведения сертификационных испытаний названных калибровочных приборов).

Список справочной литературы включает следующие документы:

СПД № ____ Эксплуатация, техническое обслуживание и ремонт системы водоподготовки для инъекций.

Варианты СПД и критерии приемочного контроля для всех аналитических испытаний, проводимых в отношении ВДИ.

Учетная документация по подготовке персонала по эксплуатации, техническому обслуживанию и ремонту системы ВДИ.

К основным контрольным точкам результативности работы всей системы, подлежащим проверке, относятся следующие узлы: сигнальные лампочки вкл./выкл., режимы работы, циклы работы, блок ручного управления «в обход» автоматики, считывание всех параметров, схема подключения аварийных источников питания, регулирование температуры, регулирование давления, регулирование объема, регулирование скорости потока.

К основным подлежащим проверке точкам аварийной сигнализации относится следующее:

изменение температуры выше/ниже нормы, изменение давления выше/ниже нормы,

изменение объема выше/ниже нормы.

c) PQ по системе ВДИ:

При проведении PQ используется тот же набор калибровочных приборов, перечень которых приводится выше в связи с OQ.

С этой целью необходимо воспользоваться одобренными вариантами СПД по каждой методике испытаний, по эксплуатации и калибровке испытательной аппаратуры, по эксплуатации тестируемых элементов системы ВДИ, СПД по проведению аналитических испытаний, а также особых контрольных испытаний всей системы.

В этой части осуществления эксплуатационной квалификации, связанной с валидацией системы ВДИ, проводимые испытания имеют целью продемонстрировать факт соответствия качества воды техническим требованиям, предъявляемым к качеству воды для инъекций по химическому составу и количеству колоний микроорганизмов, температуре, давлению, скорости потока, объему и содержанию эндотоксинов.

Для первичного успешного прохождения сертификационных испытаний эксплуатационных характеристик необходимо, чтобы получаемые результаты не выходили за пределы технических требований в течение 20 рабочих дней подряд. Однако, чтобы сертификационные испытания эксплуатационных характеристик в полном объеме считались успешными, необходимо обеспечить устойчивое соответствие результатов техническим требованиям в течение целого года, причем выполненные за этот период регламентные работы также должны быть успешными. Ниже приведены конкретные примеры наиболее типичных измеряемых параметров работы нескольких типов оборудования процесса проведения OQ.

Оборудование с терморегулированием

Например, термостаты, холодильники, морозильники, холодильные камеры, морозильные камеры, термостатические камеры и водяные бани.

В процессе проведения OQ необходимо будет определить следующее: равномерность распределения температуры внутри рабочей камеры; время установления равновесия после возврата в исходное состояние или вследствие температурного перепада (к примеру, при открытой в течение какого-то времени двери морозильника); установку температуры по верхнему/нижнему пределу и срабатывание всех звуковых сигналов тревоги при подъеме/снижении температуры выше/ниже установленного уровня; контроль за температурой в течение достаточного периода времени и ее колебание в допустимом диапазоне. Если в комплект поставки оборудования входит таймер, то последний также подлежит тестированию для подтверждения того, что он функционирует нормально и контролирует режим работы оборудования, как и предполагалось.

Центрифуги

В результате проведения OQ по всем центрифугам должно быть установлено соответствие таким характеристикам, как фактическое число оборотов в минуту (об./мин) при разных скоростях вращения по сравнению с индикацией числа об./мин, а также проведены проверки срабатывания сигналов тревоги при разбалансировке, работы таймеров, времени (периода) торможения и регулирования температуры в соответствующих случаях.

Мешалки, миксеры и гомогенизаторы

В процессе проведения OQ проверяется равномерность скорости вращения, а также работа таймеров и терморегуляторов при наличии таковых.

Насосы (воздухопробозаборники, шланговые и центробежные вакуум-насосы,

автоматические разбавители)

В процессе проведения OQ контролируется скорость потока/скорость выпуска/скорость нагнетания, надлежащее открытие и закрытие задвижек и работа таймеров при наличии таковых.

Резервный энергоблок

В процессе проведения OQ тестируется аварийная сигнализация, индикаторы входных и выходных сигналов, соединительное устройство, записывающие приборы, зарядное устройство аккумуляторных батарей, автоматизированная система управления и блок ручного управления «в обход» автоматики, таймеры, а также тестируется реакция оборудования на аварийное отключение и повторное включение электроснабжения.

Page 60

Оборудование с регулируемой подачей воздуха

Сертификационные испытания по OQ должны проводиться в период монтажных работ биобезопасных вытяжных шкафов (BSC), ламинарных вытяжных шкафов (LFH), вытяжных колпаков, портативных воздухоочистительных установок и т.п. Сертификационные испытания такого рода, как правило, выполняются по контракту со специалистами со стороны, которые специализируются на тестировании биобезопасных вытяжных шкафов. Соответствующие контрольные испытания обычно предусматривают проверку таких параметров, как: скоростные характеристики, сканирование утечки воздуха через фильтры ХИПА, точки установки сигнализации, дымовая картина воздушного потока, интенсивность УФ света, сопротивление утечки электричества и контура заземления, проверка полярности и определение количества атмосферных частиц. Каждый вытяжной шкаф подлежит переаттестации на регулярной основе (ежегодно, раз в полгода и т.д.), а также после ремонта или перемещения на другое место. (Проведение PQ по биобезопасным вытяжным шкафам как отдельным единицам оборудования, смонтированным в пределах производственного участка, является частью мероприятий по мониторингу условий внешней среды внутри чистых помещений).

Измерительная аппаратура

Например, pH-метры, измерители теплопроводности, весы и т.д.

В процессе проведения операционной квалификации тестируются функции переключателей или клавишных приставок, дисплей, сигнализация, резервный аккумулятор, точность настройки, калибровка, скорость реагирования, регуляторы температуры/таймеры/распечатка данных при наличии таковой.

Аппаратура для проверки целостности фильтров (для жидкостей)

Задействованные в ответственных испытаниях манометры, которые предназначены для определения целостности фильтров (например, при тестировании прямотока и опрессовке), должны быть проверены с использованием сертифицированной аппаратуры по замеру давления. Если используется аппаратура для проверки точки кипения, то оценке подлежат ее рабочие функции, управляющие устройства и результаты измерения давления.

Ферментёр

При проведении OQ по ферментёру, который используется для непрерывного получения культуры клеток, обычно проводится следующее: тест на хранение в стерильной оболочке, тестирование равномерности распределения жара при SIP (стерилизации на месте), проверка на дефицит мощности, контроль передачи данных, проверка аварийной сигнализации, контроль состояния внешней среды, тестирование надежности системы управления, проверка правильности направления работы циркуляционного насоса термостата, проверка контура управления по возбуждению (должен стабилизироваться на новой контрольной точке в течение определенного времени), проверка контура управления по уровню/пенообразованию, проверка контура управления по pH, проверка контура управления по аэрации, проверка контура управления по противодавлению, проверка контура управления по растворенному кислороду, проверка контура управления по питающей линии и проверка контура управления по температуре.

Page 61

12. Валидация технологического процесса

Технологический процесс представляет собой ряд взаимосвязанных функций и мероприятий и предполагает проведение всевозможных конкретных действий и использование оборудования с целью получить определенный результат. Чтобы обеспечить валидацию воспроизводимости и постоянства технологического процесса, необходимо в полном объеме, как правило, не менее 3 раз, провести заданный процесс и воспользоваться валидированным оборудованием в соответствии с установленным порядком действий. Процедура валидации считается пройденной, если всякий раз проверяемый технологический процесс полностью и неизменно удовлетворяет всем критериям приемочного контроля. В ходе валидации во многих случаях принято специально создавать условия из категории «наихудший случай», чтобы убедиться в приемлемости технологического процесса в экстремальной ситуации. Иногда для тестирования производственных систем в состоянии их перехода в разряд «наихудший случай» необходим длительный период, в связи с чем соответствующая оценка должна проводиться в рамках жесткой программы долгосрочного мониторинга. К конкретным технологическим процессам, которые подлежат валидации при производстве фармацевтических препаратов, можно отнести такие операции, как:

Санитарная очистка

Санитарная обработка

Фумигация

Апирогенизация

Стерилизация

Стерильный розлив

Ферментация

Производство полуфабриката

Процесс очистки

Розлив, укупорка колпачками, герметизация

Лиофилизация

В условиях производства каждая из этих категорий может включать в себя несколько конкретных технологических процессов. Например, во время санитарной очистки осуществляется мойка лабораторной посуды, уборка помещения (полов и стен), очистка оборудования, в частности, санитарная очистка на месте (CIP) или санитарная

очистка снаружи (COP), чистка рабочей одежды и т.д. Стерилизация может быть следующих типов: стерилизация на месте (SIP), стерилизация лабораторной посуды, стерилизация фильтров, стерилизация паром, стерилизация жаром и т.п.

Любой подлежащий валидации технологический процесс должен быть конкретным, и его четкое описание должно быть приведено в том или ином производственном регламенте или СПД. По каждой технологической операции необходимо дать подробную характеристику всего оборудования, параметров технологического процесса и технических условий. В отношении всего задействованного оборудования должно быть представлено полное описание его идентичности и указаны номера шифров, конструкция, рабочая производительность и фактические диапазоны рабочих режимов. Чтобы гарантировать полное воспроизведение технологического процесса всякий раз с начала его функционирования, следует уточнить такие параметры процесса, как продолжительность, pH, рабочие объемы и температуры, количественные замеры, технические условия, допустимые пределы колебания характеристик и т.д. Необходимо конкретизировать перечень управляющих устройств и проводимых испытаний, а также их спецификации. Параметры чистоты производственных условий должны быть определены по каждой технологической операции. Чтобы технологический процесс был классифицирован как валидированный, он должен не менее трех раз подряд продемонстрировать неизменное соответствие всем техническим требованиям при выполнении всех технологических операций в течение всего периода проверки. Очень важно заранее определить спецификации для технологического процесса, который должен пройти валидацию. Более того, во время валидации не менее важным представляется наличие измерительной аппаратуры для определения всех важнейших параметров технологического процесса, на которые были заданы конкретные технические условия. Задача валидации технологического процесса заключается в анализе последнего при нормальном режиме работы в подтверждение того, что этот процесс контролируется. Предполагается, что после завершения валидации технологического процесса он остается под контролем, если в него не вносится каких-либо изменений. Основанием для повторной

валидации технологического процесса могут служить такие обстоятельства, как доработка технологического процесса, возникшие проблемы, замена задействованного оборудования или производственных систем. Очень часто мероприятия по валидации требуют проведения дополнительных измерений, необходимых в условиях повседневной работы. Валидация должна подтвердить стабильность технологического процесса, способствуя тем самым проведению оценки эффективности и продуктивности каждой технологической операции с точки зрения планируемого результата. На примере нижеприведенного формата изложены требования к оформлению протокола по валидации технологического процесса. (По сути дела, такой протокол представляет собой СПД под названием «Как оформить протокол по валидации технологического процесса»).

13. Формат протокола по валидации

технологического процесса

Наименование предприятия: ________________________________________ стр. __ из ___

Валидационный протокол №: ___________________ Валидация технологического процесса

Название: _______________________________________________________________

________________________________________________________________________

Протокол составлен (кем): _________________________________________________

Утверждено Отделом (кем): _____________________________ Дата: ____________

Утверждено Отделом QA (кем): __________________________ Дата: ____________

Цель

Удостовериться в том, что технологический процесс функционирует в соответствии со своим предназначением путем неоднократного прогона системы по утвержденной программе работы и регистрации всей релевантной информации и данных. Полученные результаты должны подтвердить соответствие технологического процесса заранее установленным техническим требованиям не только при нормальном режиме работы, но и, если это применимо, при переходе ситуации в разряд «наихудший случай».

Предназначение

Подлежит проведению с использованием оборудования, валидированного на конкретном производственном участке и смонтированного в помещениях, которые также прошли валидацию. В случае доработки оборудования или производственных систем или мощностей или реконструкции помещений, в которых осуществляется технологический процесс, или при переносе последнего на другое место такой технологический процесс подлежит повторной валидации после того, как будет проведена аттестация соответствующих систем, оборудования и производственных мощностей и утверждены полученные результаты.

Обязанности

Лица, отвечающие за технологический процесс, проводят валидацию и фиксируют получаемую информацию.

Ответственное лицо осуществляет надзор за контрольными испытаниями, проверяет полноту сведений в рабочей документации, а также составляет Акт.

Отдел обеспечения качества проверяет правильность составления и утверждает Протокол и Акт о валидации технологического процесса.

Валидационный протокол: ________ Валидация технологического процесса стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Материалы, оборудование, техническая документация

Производственный регламент или варианты СПД по нормальным режимам работы тестируемого технологического процесса (включая учетные формы, бланки протоколов сопровождения партии препарата, необходимые материалы и оборудование).

ПР/перечень СПД:

_________________________________________________________________________

Варианты СПД по производственным испытаниям и испытаниям в порядке контроля качества, проведенным в рамках технологического процесса (по валидированным испытаниям) (включая учетные формы, необходимые материалы и оборудование).

Перечень СПД:

_________________________________________________________________________

Варианты СПД по типовым испытаниям в связи с проводимой валидацией (по

валидированным испытаниям) (включая учетные формы, необходимые материалы и

оборудование).

Перечень СПД:

_________________________________________________________________________

Page 65

Валидационный протокол: ________ Валидация технологического процесса стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Page 66

Порядок действий

Выполнение процесса

Технологический процесс: обеспечить трехкратный прогон всего процесса в соответствии с СПД и зафиксировать все необходимые данные.

Отклонения от установленного порядка действий подлежат регистрации на стандартных учетных формах.

Аналитические испытания: провести согласно СПД обычный набор испытаний, типичных для данного технологического процесса. Результаты испытаний должны быть одобрены Отделом QC.

Проведение оценки Приложить все стандартные учетные формы и контрольные карты.

Выполнить все необходимые математические расчеты и статистические анализы

(предписанные).

Сопоставить с критериями приемочного контроля.

Подготовить Донесение об отклонении параметров

(включая обоснование приемки технологического процесса и описание того, как

такие отклонения повлияли на процесс).

Подготовить Акт о валидации технологического процесса В этом документе должно быть отражено следующее: дата начала контрольного исследования; дата его завершения; проведенные наблюдения; выявленные проблемы; полнота собранной информации; резюме донесения об отклонении параметров; результаты проведения контрольных испытаний и статистических анализов; соответствие полученных результатов критериям приемочного контроля;

местонахождение исходных данных; другая информация, имеющая прямое

отношение к контрольному исследованию.

Выводы относительно подтверждения правильности функционирования

технологического процесса как по валидационным испытаниям в отдельности, так и

по серии из трех последовательных валидационных испытаний в целом.

Утверждение

Представить документ в Отдел QA на проверку и утверждение.

Технологический процесс должен соответствовать всем техническим условиям на

проведение трех последовательных серий испытаний.

Валидационный протокол: ________ Валидация технологического процесса стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Page 67

Список прилагаемых учетных форм

________________________________________________________________________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Page 68

Валидационный протокол: ________ Валидация технологического процесса стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Математические расчеты и статистические анализы

Выполнено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Page 69

Валидационный протокол: ________ Валидация технологического процесса стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Критерии приемочного контроля в сравнении с результатами испытаний

Критерии Результаты Годен/негоден

_______________________ ___________________________________ _____________

Выполнено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Page 70

Валидационный протокол: ________ Валидация технологического процесса стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Донесение об отклонении параметров

Отклонение(я) параметра(ов):

Обоснование приемки технологического процесса:

Влияние на технологический процесс:

Цеховой руководитель: ___________________________________ Дата: ________________

Page 71

Валидационный протокол: ________ Валидация технологического процесса стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ________________

Акт о валидации технологического процесса

Результаты:

Выводы:

Составлено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Одобрено Отделом QA (кем): ______________________________ Дата: ________________

Page 72

14. Типичные требования по существу,

предъявляемые к валидации

технологического процесса

Представляется крайне важным, чтобы в течение всего цикла валидационных испытаний соответствующие технологические процессы проходили в условиях «реальной» обстановки, при которой будет обеспечиваться выпуск серийной продукции. Иными словами, на период проведения валидации должны быть задействованы все регулярно используемые периферийные силы и средства, связанные с данным технологическим процессом (например, выделено определенное число сотрудников предприятия, установлен порядок прохода в производственную зону и выхода из нее, активизирован мониторинг состояния внешней среды и персонала в соответствии с предписанным графиком наблюдений, обеспечен перевод системы подачи воздуха на повседневный режим эксплуатации и т.д.).

Процессы санитарной очистки, фумигации, санитарной обработки

Валидация (или повторная валидация) названных технологических процессов предусматривает проведение химических и микробиологических анализов проб, отбираемых с определенной периодичностью и в установленных местах на территории предприятия, включая отдельную производственную систему или единицу оборудования. Если речь идет о валидации некоторых процессов санитарной очистки, то оборудование или поверхности объектов могут быть экспонированы по соответствующему загрязнителю (например, по белковому раствору, штамму микроорганизма), а сам процесс выполнен в соответствии с конкретным утвержденным порядком действий и спецификациями и затем протестирован в целях наглядного подтверждения эффективности. Валидационные мероприятия включают в себя сбор жидких проб и смывов для исследований на наличие остаточного продукта. К основным исследованиям, проводимым в данном случае, относится следующее: пробы на остаточный белок, исследования на эндотоксины, микробиологические исследования (бактериологическая нагрузка), химические анализы (включая хлор и фосфорную кислоту), остаточное содержание чистящих средств, проверка теплопроводности и определение pH в зависимости от характера тестируемого процесса санитарной очистки. Все аналитические методы испытаний должны пройти валидацию до того, как будут использованы для валидации технологического процесса.

Основное внимание при валидации процесса санитарной очистки/санитарной обработки/фумигации принято уделять количественному определению активного действующего начала, оставшегося от предыдущего цикла, а также выявлению остаточного количества моющего/чистящего средства. Вместе с тем, существует немало тестов, которые проводятся для обнаружения целого ряда других потенциальных загрязнителей. Тесты такого рода проводятся на: присутствие микроорганизмов; наличие наполнителей; загрязнение эндотоксинами; контаминацию атмосферными частицами; наличие остаточного количества средств санитарной обработки, смазочных материалов и пыли из внешней среды; загрязнение, связанное с работой оборудования; и остаточные промывочные воды. Не следует забывать и о вариантах развития ситуации по наихудшему сценарию. Например, если какое-либо остаточное чистящее средство неравномерно распределено на тестируемой поверхности, то выбор контрольных точек должен осуществляться должным образом.

(В Части 1 «Стандартный порядок действий и производственный регламент» Руководства ВОЗпо требованиям GMP приведена информация, касающаяся общих требований к оформлению содержания СПД по процессам санитарной очистки).

Стерилизация

Стерильная фильтрация растворов. Валидация данного процесса предусматривает проведение микробной провокационной пробы, посредством которой будет не только протестирован фильтр, но и сымитировано крайне незначительное обсеменение микроорганизмами, вероятность которого не исключается в серийном производстве. После валидации процесса фильтрации важно убедиться в том, что эффективность работы всех сменных фильтров будет соответствовать точно такому же уровню. Это можно сделать путем одновременной проверки как целостности фильтров, так и испытаний их рабочих характеристик.

Оборудование. Вопросы валидации материалов, стерилизованных в автоклаве или печи, освещены в разделе по эксплуатационной квалификации. Порядок стерилизации на месте рассмотрен в вышеприведенном описании процесса санитарной очистки.

Процесс апирогенизации

Валидация (или повторная валидация) процесса апирогенизации (обработки жаром, колоночной хроматографии, другого метода), предполагает валидацию пределов чувствительности и количественного определения эндотоксинов; процедуры контрольного

введения эндотоксинов в пробные образцы; полного цикла апирогенизации согласно установленному порядку действий; и анализа проб на остаточные эндотоксины. Данный технологический процесс в целом подлежит тестированию не менее трех раз, чтобы надежно обеспечивалось адекватное разрушение эндотоксинов и соответствие установленным техническим требованиям (как правило, достигается 3-значное логарифмическое снижение содержания эндотоксинов).

Стерильный розлив

В ходе испытаний на стерильность розлива проверяется устойчивость процесса розлива с точки зрения сохранения асептических условий путем проведения розлива с использованием питательной среды, которая способствует размножению бактериальной и грибковой флоры. Процесс розлива осуществляется по полной программе в соответствии с производственным регламентом, чтобы обеспечить по меньшей мере один полноценный цикл розлива (включая создание ситуации из категории «наихудший случай» ввиду большого объема розлива и количества флаконов). На протяжении этого технологического процесса проводится мониторинг рабочего помещения и производственной системы, и регистрируются соответствующие данные. Наполненные флаконы помещают в термостат, где они находятся под наблюдением и тестируются на контаминанты с использованием валидированного теста на стерильность.

Как правило, контейнер с питательной средой выдерживают в термостате в течение 14 дней или более при температуре примерно 25-35 °C. Розлив питательной среды обычно происходит дважды в год во время работы каждой смены на каждой линии розлива/укупоривания, однако такая периодичность будет зависеть от решения контрольного органа. Объем выпуска партии препарата должен быть достаточно большим, чтобы можно было обнаружить низкие уровни контаминации (например, для получения 95 % доверительного интервала показатель контаминации должен быть 1/1000, 3000 единиц). В Приложении 5 дается валидационный протокол по розливу, который был предоставлен одной из фирм-производителей вакцин, принимавшей участие в подготовке данного Руководства.

Page 74

Пробная ферментация

Проводится полномасштабная ферментация на примере репрезентативного ферментативного процесса в целях фактической валидации его отдельных компонентов, включая стыковочные узлы, взятие проб, введение питательных веществ и т.п. Для этого готовят ферментёр и включают его для имитации технологического процесса путем прогона питательных сред без инокулята. Данный процесс должен соответствовать положениям производственного регламента по осуществлению ферментации в полном объеме. Для подтверждения результатов валидации необходимо обеспечить три успешных последовательных цикла на каждом этапе, что послужит убедительным доказательством должного контроля за всеми манипуляциями во время реального ферментативного процесса.

Производственные процессы (ферментация, выпуск полуфабриката, очистка, розлив,

лиофилизация)

Необходимо обеспечить полный цикл изготовления каждой конкретной производственной серии препарата в соответствии с одобренным производственным регламентом, включая использование всех сырьевых материалов, работу персонала, подготовку технологического оборудования и рабочего помещения, проведение производственных испытаний, переработку промежуточных материалов вплоть до окончательного тестирования готовой серии препарата из выпущенной партии. Кроме того, согласно предписанному графику наблюдений, необходим мониторинг всех производственных систем (водоподготовки, подачи пара, автоклавирования, мониторинга условий внешней среды и т.д.). Следует изготовить три последовательных серии препарата, причем все производственные мощности, оборудование, вспомогательные системы, технические условия на препарат и валидируемый технологический процесс должны показать свою пригодность на всех этапах.

Page 75

15. Валидация аналитических испытаний

Валидация аналитических испытаний имеет целью определение одной или большего числа из следующих категорий измерений – точности, сходимости, линейности, диапазона, предела чувствительности, предела количественного определения, специфичности и устойчивости (к нарушению исходных предпосылок), конкретное сочетание которых предопределяется разновидностью того или иного испытания. В отношении физико-химических методов существуют общепринятые, вполне определенные пределы колебаний результатов измерений (поз. 36). Биологические пробы являются гораздо более вариабельными по своим результатам, к тому же для их проведения нередко используются лабораторные животные и опытные культуры клеток, которые характеризуются внутренней изменчивостью и могут обладать довольно широким допустимым пределом пригодности. Дискуссионный материал, представленный в данном Руководстве, касается исключительно биологических проб.

Биологические пробы

Существует три обширных разряда биологических проб, наиболее часто используемых в связи с тестированием биологических препаратов, а именно: реакции связывания, реакции с клеточным компонентом и экспериментальные исследования на лабораторных животных. Некоторые сложные биотесты одновременно относятся более, чем к одной категории.

При проведении реакции связывания происходит фиксация двух или более молекул. К реакциям такого типа относятся иммунологические анализы. Реакции связывания используются для мониторинга на молекулярном уровне процесса очистки препарата и валидации степени санитарной очистки. Как правило, реакции связывания не считаются пригодными для анализов на специфическую активность, поскольку наличие какой-либо молекулы в результате взаимодействия при фиксации последней не всегда указывает на уровень активности молекулы.

К реакциям с клеточным компонентом относятся те, при которых препарат индуцирует количественно измеряемый ответ на уровне специфических клеток, в частности такие, как: колонизация, лизис клеток, слияние клеток или образование специфического обнаруживаемого химического вещества. По сравнению с реакциями связывания, реакции такого рода могут обладать еще большей изменчивостью, и для получения непротиворечивых результатов их необходимо проводить с особой тщательностью.

Реакции с клеточной составляющей нередко используются в анализах на специфическую активность.

Исследования на лабораторных животных представляются еще более сложными и предполагают проведение мероприятий по уходу, содержанию и обращению с животными. Это требует немало времени, а сами исследования характеризуются высокой степенью вариабельности. В целях определения уровня активности биологический ответ соответствующего вида на введение активного лекарственного средства принято сравнивать с реакцией на введение препарата сравнения или с животными организмами контроля, которым инокулят не вводился. Исследования такого рода используются для анализов на пирогенность, безопасность и специфическую активность. Ввиду высоких затрат, большого числа необходимых для эксперимента животных, длительности опытов и их вариабельности исследования на животных на специфическую активность обычно проводятся только в связи с выпуском готового препарата.

Как правило, реакции связывания обладают вариабельностью (расхождением результатов) в пределах 5-20 % измеряемого диапазона. Вариабельность исследований на уровне животного организма или на клеточном уровне превышает 50 %. В зависимости от предназначения опыта в процессе валидации последнего возникает необходимость в измерении разных параметров. По линии ВОЗ, нескольких контрольных органов и фармакопей были выпущены печатные материалы по валидации аналитических методов (поз. 4, 7, 18, 33, 34, 36, 38).

Точность (accuracy) выражает степень соответствия фактического параметра препарата его расчетному значению. Для измерения точности проводятся испытания при искусственно создаваемых нагрузках и определяется степень результативности анализов – пробу, характеристики которой известны, смешивают с наполнителями, а фактический параметр препарата сопоставляют с результатом контрольного исследования. Точность принято выражать в величине систематической ошибки или в % погрешности между измеренной и истинной величиной (экспериментальное значение/действительное значение х 100 %). В связи с биологическими препаратами точность можно определить не всегда, так как чистых стандартов просто не существует. В отношении таких продуктов сравнение обычно проводится по эталонному препарату, который параллельно берется в опыт в рамках одного и того же исследования. Приемлемые результаты контрольного исследования основаны на технических характеристиках действительного эталона или на технических характеристиках соотношения результата анализа пробного образца и эталона.

Сходимость (измерений) (precision) проявляется в степени соответствия между серией измерений, полученных в итоге контрольного исследования. Эту категорию принято выражать в коэффициенте вариации (% CV). CV представляет собой среднеквадратическое отклонение экспериментальных величин, поделенное на концентрацию анализируемого вещества. В измерениях принято использовать несколько типов сходимости, в частности таких, как: внутрианалитическая сходимость (повторяемость), которая может быть выражена в % CV многочисленных измерений по отдельно взятой пробе за один прогон теста; межаналитическая сходимость (также именуемая как промежуточная сходимость измерений), позволяющая определить % CV многочисленных измерений по отдельно взятой пробе, регулируемым параметрам и свойствам реактивов, анализ которых проводится за несколько тестовых прогонов на базе той же лаборатории; воспроизводимость служит выражением сходимости результатов испытаний, полученных разными лабораториями нередко в рамках совместных исследований и напрямую не связанных с валидацией испытаний на промышленном предприятии.

Робастность (robustness) проявляется в способности контрольного исследования сохранять неизменными свои характеристики несмотря на внесение искусственных изменений в различные параметры аналитического метода, а также служит показателем надежности исследования при нормальных условиях его проведения. Не исключены возможные колебания температуры или влажности внутри помещения или термостата, варьирование времени инкубации, незначительные отклонения pH реактива и т.п. При каждом из названных положений допускается определение точности и сходимости измерений или другого параметра исследования, чтобы знать, какое варьирование можно считать допустимым применительно к конкретному режиму испытаний.

Линейность (linearity) заключается в потенциале контрольного исследования получать результаты испытаний, которые прямо пропорциональны концентрации анализируемого вещества в пробе. Определение этого параметра позволяет уточнять диапазон измерений конкретного аналитического испытания. Линейность принято измерять в виде углового коэффициента линии регрессии и ее дисперсии или в видекоэффициента смешанной корреляции (R) и коэффициента корреляции (R).

Диапазон (range) служит мерилом максимальной концентрации анализируемого вещества, которую можно измерить с приемлемой степенью точности и сходимости. Это верхний предел определения линейности. Если соотношение ответа и концентрации не является линейным, то расчет диапазона производится по калибровочной кривой.

Избирательность (selectivity) (также именуемая специфичностью) проявляется в способности аналитического испытания измерять содержание анализируемого вещества в пробе в составе других компонентов, наличие которых в препарате вполне вероятно. Этот параметр принято измерять при проведении анализов на идентичность, на содержание ингредиентов и специфическую активность и на степень чистоты, чтобы иметь все основания считать, что конкретное испытание позволяет получить точную картину по таким параметрам препарата, как идентичность, специфическая активность и степень чистоты. Избирательность (специфичность), равно как и точность, принято выражать в величине систематической ошибки или в % погрешности между измеренной и истинной величиной.

Предел чувствительности (limit of detection (LOD)) представляет собой минимальное количество анализируемого вещества в пробе, которое может быть обнаружено, но с достаточной точностью не определено в количественном отношении или в виде концентрации.

Предел количественного определения (limit of quantitation (LOQ)) представляет собой минимальное количество анализируемого вещества в пробе, которое можно количественно определить с приемлемой сходимостью и точностью измерений. LOQ является одним из параметров аналитических методов определения концентрации нежелательных примесей в составе лекарственного препарата. Приведенная ниже таблица составлена на основе документа ВОЗ по валидации аналитических испытаний (поз. 38). Из таблицы видно, какие параметры подлежат валидации в зависимости от того или иного типа испытаний. В дополнение к вышеперечисленным параметрам, которые типичны как для физикохимических испытаний, так и для биологических проб, был высказан целый ряд предложений (поз. 16, 21) относительно введения дополнительных измерений, имеющих большое значение для биопроб отчасти из-за значительной продолжительности последних по времени, сложности проведения и длительности сроков хранения биологических пробных, а также контрольных и эталонных материалов. Испытания такого рода включают в себя следующее:

метод выборочного контроля «от первого до последнего» (front-to-back test), который определяет, являются ли параметры ранее взятых пробных образцов в рамках объемного исследования такими же, как и параметры более поздних образцов (поскольку, посравнению с контрольными образцами, они были приготовлены в другое время);

стабильность при замораживании/оттаивании (freeze/thaw stability), что предполагает использование пробных и контрольных образцов, которые подвергаются многократному процессу замораживания и оттаивания для определения возможных последствий хранения в морозильнике с точки зрения влияния на результаты испытаний; и сохранение сходимости параметров препарата от серии к серии (lot-to-lot precision), что предполагает количественное определение сходимости результатов испытания с использованием разных серий клеточных линий, сыворотки или другого высоко вариабельного компонента исследования. Последний метод играет важную роль при анализе сходимости результатов определения специфической активности.

Соответствующие рабочие параметры для валидации

аналитических методов испытаний разного типа

Параметр

Идентичность

Нежелательные примеси

Специфическая

активность

Состав

Количественный

анализ

Пределы

Точность

Сходимость

Робастность

Линейность и диапазон

Избирательность

(специфичность)

Предел

чувствительности

Предел количественного

определения

Ниже даны рекомендуемые планы проведения некоторых вариантов биологических

проб (поз. 16, 21)

___________________________________________________________________________

Точность

Определение точности не представляется возможным в связи с некоторыми биопробами по причине отсутствия чистых образцов для анализа. Не является необходимым, если метод контрольного исследования обладает удовлетворительной чувствительностью и специфичностью.

__________________________________________________________________________________

Только иммунологические анализы:

Цель: Определить потенциал анализа по измерению расчетной величины.

Порядок действий:

Использовать как минимум 3 пиковых концентрации в растворе наполнителя.

Подготовить по 2 пробы на каждую концентрацию.

Протестировать за один прогон 6 проб в трех порциях.

Измерить расчетную величину в сравнении со средней измеренной.

Подсчитать результативность проведенных проб (%) = систематическую ошибку.

__________________________________________________________________________________

Сходимость

a) внутрианалитическая сходимость

Цель: Определить сходимость (CV) результатов анализа однородной пробы на разных

точках кривой в рамках одного и того же контрольного исследования.

Порядок действий:

Подготовить пробу в трех разведениях (в диапазоне – высокая/средняя/низкая

концентрация).

Протестировать 10 реплик по каждой концентрации разведения пробы.

Подсчитать среднее и среднеквадратическое отклонение для каждой точки на кривой.

Подсчитать CV для каждой точки на кривой.

b) межаналитическая сходимость

Цель: Определить сходимость (CV) результатов анализа однородной пробы на разных

точках кривой в рамках нескольких контрольных исследований.

Порядок действий:

Подготовить пробу в трех разведениях (в диапазоне – высокая/средняя/низкая

концентрация).

Протестировать каждое разведение пробы в трех порциях по трем разным контрольным

исследованиям.

Сделать то же самое с учетом повседневных колебаний.

Сделать то же самое в отношении вариабельности параметров препарата от серии к

серии, которая обусловлена материалами для исследования.

Сделать то же самое в отношении разброса результатов, полученных разными

лаборантами.

Подсчитать среднее и среднеквадратическое отклонение для каждой точки на кривой по

всем исследованиям в отдельности.

Подсчитать CV для каждой точки на кривой по разным сериям испытаний.

Предел чувствительности

Если иметь в виду биопробу, то LOD – это минимальная концентрация вещества, которая вызывает более устойчивую реакцию по сравнению с фоновой характеристикой теста. Реакции, в 2-3 раза более выраженные, чем среднеквадратическое отклонение фоновой характеристики, принято считать реакциями с удовлетворительными пределами чувствительности (поз. 4, 16, 21).

Пример иммунологического анализа проб по измерению результатов наблюдений (OD).

Цель: Определить величину трех среднеквадратических отклонений, превышающих фоновую

характеристику.

Порядок действий:

Подготовить стандартную концентрацию препарата в соответствующем растворе.

Подготовить холостую пробу в виде простого раствора, не содержащего анализируемую пробу (с нулевой концентрацией).

Провести иммунологический анализ не менее 3 раз в двух порциях в соответствии с СПД.

Измерить OD по опытному образцу и холостой пробе.

Подсчитать среднее значение OD по опытному образцу и холостой пробе.

Подсчитать среднеквадратическое отклонение по холостой пробе.

3 х среднеквадрат. отклонение по холостой пробе

Подсчитать LOD как:

¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾

OD опытного образца/концентрация пробы

__________________________________________________________________________________

Линейность/диапазон

Цель: Измерить близость результатов наблюдений к прямой линии.

Порядок действий: Определение коэффициента корреляции R для растворения пробного образца в пределах предполагаемого для данной пробы диапазона.

Подготовить от 6 до 8 разведений с опытным образцом в пределах всего

предполагаемого диапазона.

Проанализировать каждое разведение в 3 порциях в 3 прогона.

Зафиксировать расчетные и истинные величины и % результативности анализа проб по

каждому прогону.

Проанализировать каждую серию разведений в виде линейной кривой и подсчитать

величину R по каждому анализу.

В качестве возможного варианта:

Подсчитать точность и сходимость результата по каждому разведению.

Границы диапазона соответствуют максимальной и минимальной концентрации при удовлетворительной точности и сходимости результатов.

__________________________________________________________________________________

Если валидационные испытания в связи с аналитическим методом контрольного исследования спланированы должным образом, то должны быть все предпосылки для оформления протокола в целях охвата одновременно многих параметров в рамках единой серии испытаний, включая, к примеру, такие параметры при определении специфической активности, как избирательность (специфичность), линейность, диапазон, точность и сходимость результатов.

16. Формат протокола по валидации

аналитических испытаний

Наименование предприятия: ________________________________________ стр. __ из ___

Валидационный протокол №: ____________________ Валидация аналитических испытаний

Название: _______________________________________________________________

________________________________________________________________________

Протокол составлен (кем): _________________________________________________

Утверждено Отделом (кем): _____________________________ Дата: ____________

Утверждено Отделом QA (кем): __________________________ Дата: ____________

Цель

Продемонстрировать на примере лабораторного исследования, что рабочие характеристики испытания подтверждают его пригодность для планируемых методов аналитических испытаний. Зафиксировать необходимую информацию и данные, чтобы сформулировать требования, предъявляемые к рабочим характеристикам проводимого испытания.

Предназначение

Подлежит проведению в связи с новыми испытаниями или испытаниями, проводимыми в настоящее время, если речь идет о внесении каких-либо изменений в технологическое оборудование, порядок действий, условия проведения лабораторных исследований, расстановку технического персонала, используемые реактивы и исходные материалы, эталоны/стандарты/контроль (в опыте) и т.д.

Все оборудование должно пройти валидацию до того, как будет использовано для валидации аналитического метода испытаний.

Обязанности

Лицо, прошедшее курс обучения и отвечающее за проведение аналитических исследований, осуществляет валидационное испытание и фиксирует получаемую информацию. Цеховой руководитель планирует такое испытание, составляет протокол, осуществляет надзор за проведением испытания и проверяет полноту сведений в рабочей документации.

Отдел QA проверяет правильность составления и утверждает Протокол до начала проведения валидационных испытаний, а также просматривает и одобряет данные, перечисленные в Акте о валидации.

Валидационный протокол: ________ Валидация аналитических испытаний стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ___________________

Материалы, оборудование, техническая документация

СПД и стандартные учетные формы по тестированию аналитического испытания.

Материалы и оборудование в соответствии с приведенным в СПД перечнем.

Ссылки на документы, в которых даны фактические данные о том, что подлежащее

использованию оборудование прошло валидацию и калибровку.

Порядок действий

Выполнение процесса

Уточнить условия для проведения теста, перечень аналитических процедур по

обработке собранных данных и обязательные критерии приемочного контроля. (Для

реализации разных методов аналитических исследований требуются валидационные

испытания разных типов).

Проведение оценки

Приложить все стандартные учетные формы и контрольные карты.

Выполнить все предписанные математические расчеты и статистические анализы.

Сопоставить с критериями приемочного контроля.

Подготовить Донесение об отклонении параметров

(включая обоснование приемки и описание того, как такие отклонения повлияли на

достоверность аналитического испытания).

Подготовить Акт о валидации аналитического испытания

В этом документе должно быть отражено следующее: дата начала контрольного исследования; дата его завершения; проведенные наблюдения; выявленные проблемы; полнота собранной информации; резюме донесения об отклонении параметров; результаты проведения контрольных испытаний и статистических анализов; соответствие полученных результатов критериям приемочного контроля; соответствие степени вариации принятым критериям по итогам проведения повторных испытаний; местонахождение исходных данных; другая информация, имеющая прямое отношение к контрольному исследованию.

Выводы относительно достоверности аналитического испытания как по результатам исследования в отдельности, так и по дублирующим исследованиям.

Утверждение

Представить документацию по валидации аналитического испытания в Отдел QA на

проверку и утверждение.

Валидационный протокол: ________ Валидация аналитического испытания стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ___________________

Математические расчеты и статистические анализы

Выполнено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Валидационный протокол: ________ Валидация аналитического испытания стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ___________________

Критерии приемочного контроля в сравнении с результатами испытаний

Критерии Результаты Годен/негоден

_______________________ ___________________________________ _____________

Выполнено (кем): _______________________________________ Дата: ________________

Проверено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Page 85

Валидационный протокол: ________ Валидация аналитического испытания стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ___________________

Донесение об отклонении параметров

Отклонение(я) параметра(ов):

Обоснование приемки аналитического испытания:

Влияние на процесс испытания:

Составлено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Page 86

Валидационный протокол: ________ Валидация аналитического испытания стр.__ из__

Название: ______________________ Наименование предприятия: ___________________

Акт о валидации аналитического испытания

Результаты:

Выводы:

Составлено (кем): ________________________________________ Дата: ________________

Одобрено Отделом QA (кем): ______________________________ Дата: ________________

17. Валидационные данные других типов

17.1 П

АРАЛЛЕЛЬНАЯ ВАЛИДАЦИЯ

В основе параллельной валидации лежат данные, собранные за период фактического функционирования технологического процесса с момента его внедрения в повседневную практику работы промышленного предприятия. В такой ситуации сбор валидационных данных осуществляется за несколько производственных циклов, а проводимая при этом оценка призвана уточнить достоверность технологического процесса. Следует оформить протокол, в котором будет обозначен объем информации, подлежащей сбору и оценке. Этот метод больше подходит для фирм-изготовителей с большим стажем работы и отлаженным процессом выпуска продукции.

17.2 Р

ЕТРОСПЕКТИВНАЯ ВАЛИДАЦИЯ

Если производство какого-либо препарата уже осуществляется в течение длительного периода времени, но его валидация по перспективному протоколу не проводилась, то в отдельных случаях допускается ретроспективная валидация, когда параллельная валидация реально не осуществима (например, при наличии запаса вакцины в виде полуфабриката, накопившегося за несколько лет, или при переходе предприятия на серийное производство другого продукта). Допускается проведение оценки выпускаемого препарата, а также проверки и анализа порядка действий при его изготовлении и тестировании, чтобы наглядно продемонстрировать стабильность и полноту соответствующих процедур и процессов. Такая форма валидации обычно оказывается неприемлемой по нескольким причинам, в частности, из-за отсутствия валидационных протоколов, что нередко говорит о некомплектности рабочей документации, а также ввиду весьма распространенной практики регистрации данных по принципу «годен/негоден», что исключает вероятность их статистической обработки, для проведения которой необходимы численные данные. Более того, ретроспективный анализ состояния производственной системы, единицы оборудования или технологического процесса возможен лишь в том случае, если последние не подвергались какому-либо пересмотру, ремонту или доработке, а если эти мероприятия все же проводились, но не были правильно оформлены документально, то вряд ли будут известны подлежащие ретроспективному анализу их сроки. Это правило также распространяется и на те изменения, которые в момент их внесения казались незначительными, однако конкретный анализ возможных последствий представляется реальным только после оценки изменений специалистами Отдела QA и проработки Основного плана мероприятий по валидации.

Если речь идет об аналитических испытаниях, то ретроспективный анализ исходных и контрольных параметров многих испытаний возможен тогда, когда обеспечивается надлежащее документальное оформление выпуска номеров серии препарата и любых изменений, касающихся проверяемых параметров, операторов и/или технологического оборудования. При наличии адекватных данных ретроспективная валидация какоголибо аналитического испытания вполне возможна.

17.3 ВАЛИДАЦИЯ

ПРОВОДИМАЯ В УСЛОВИЯХ ЛАБОРАТОРИИ И В

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПОРЯДКЕ

Валидацию некоторых технологических процессов не всегда можно провести в производственных условиях. Одним из конкретных примеров такого рода является валидация процесса удаления нежелательных примесей путем выполнения отдельных операций по очистке в рамках технологического процесса. Недопустимо привнесение в производственную зону высоких концентраций неприемлемых нежелательных

примесей (эндотоксинов, ДНК, нежелательных белковых препаратов, загрязняющих бактерий и вирусов), специально внедряемых в процесс переработки, чтобы продемонстрировать эффективность их удаления или инактивирования в результате очистки. Валидационные испытания такого плана принято проводить в лабораторных условиях в меньшем масштабе, причем такие испытания должны планироваться так, чтобы можно было экстраполировать этот масштаб на проведение технологического процесса в полном объеме. Испытания в экспериментальном масштабе играют роль промежуточных и нередко используются для определения достоверности новых или доработанных технологических процессов до того, как будет осуществлен запуск производства на полную мощность. Чтобы валидационные испытания, проводимые в

лабораторных условиях и в экспериментальном порядке, оказались приемлемыми для получения доказательств достоверности полномасштабного технологического процесса, необходимо наглядно показать, что расчеты по сокращению масштабов были проведены по всем критическим параметрам производства, в том числе по времени, температуре, объему, размеру колонны, скорости потока, давлению и т.д.

Приложение 1:

Перечень требований к оформлению документов

Валидационные протоколы

Ниже приводится всеобъемлющий перечень оборудования, производственных систем, технологических процессов и операций, которые подлежат валидации. Валидация будет проводиться не по всем названным позициям, окончательный список которых будет определяться спецификой производства.

A. Системы удаления отходов

1. Бытовая санитарно-канализационная система

2. Технологическая дренажная система

3. Системы удаления опасных отходов

4. Системы удаления твердых отходов

5. Системы удаления опасных газообразных выбросов

B. Системы воздухоподготовки (IQ/OQ/PQ)

1. Отопительная система

2. Система вентиляции

3. Система кондиционирования воздуха

4. Системы воздушной фильтрации

5. Биобезопасные вытяжные шкафы

6. Ламинарные вытяжные шкафы

7. Вытяжные колпаки

C. Система водоподготовки (IQ/OQ/PQ)

1. Очищенная вода

2. Вода для инъекций (ВДИ)

3. Питьевая вода из источника

D. Паровые системы (IQ/OQ/PQ)

1. Технологический пар (неочищенный)

2. Очищенный пар

E. Системы охлаждения (IQ/OQ/PQ)

1. Охладители

2. Градирни

F. Системы подачи газовых смесей (IQ/OQ/PQ)

1. Сжатый воздух

a. Стерильный

b. Не стерильный

c. Воздух для приборов

d. Технологический воздух

e. Очищенный воздух (для ферментации)

2. Системы подачи азота

a. Стерильного

b. Не стерильного

3. Другие газовые смеси

a. Кислород

b. CO

G. Система энергоснабжения (IQ/OQ)

1. Электротехнический стандарт

2. Резервный источник электропитания

3. Дублирующий источник электропитания

H. Технологическое оборудование (IQ/OQ)

1. Производственное оборудование

2. Лаборатория контроля качества

I. Стерилизация

1. Стерилизация паром (автоклавы) (IQ/OQ/PQ)

a. Стерилизатор для подготовки компонентов

b. Терминальный стерилизатор

c. Лабораторный стерилизатор

2. Стерилизация жаром/апирогенизация (IQ/OQ/PQ)

a. Туннельные печи

b. Термошкафы

3. Процесс конечной фильтрации

4. Стерилизация газом (IQ/OQ/PQ)

a. Стерилизация окисью этилена (EtO)

5. Стерилизация облучением

J. Процессы очистки

1. Процесс санитарной очистки на месте (CIP)

a. Асептический

b. Не асептический

2. Процесс санитарной очистки путем стерилизации на месте (SIP)

3. Процессы мойки и уборки производственной зоны

a. Оборудование

b. Чистые участки

c. Асептические участки

d. Санитарная обработка

e. Стирка рабочей одежды

f. Общая уборка производственных помещений (уборщиками)

K. Оборудование по подготовке компонентов

1. Оборудование для мойки первичных контейнеров (IQ/OQ/PQ)

a. Мойка вручную

b. Полуавтоматическая мойка (программируемые контроллеры)

c. Автоматическая мойка (управление при помощи ЭВМ)